Lurbinectedin in FET-fusionierten Tumoren (LiFFT)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 10 Jahre.
2. Phase 1: Histologisch bestätigte Diagnose eines rezidivierenden oder rezidivierten soliden Tumors, bei dem die Primärtherapie versagt. Patienten müssen über eine bekannte FET-Fusion (Fusion, die EWSR1, FUS oder TAF15 enthält) verfügen, die durch Next-Generation-Sequenzierung, Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) dokumentiert wird. Patienten mit der histologischen Diagnose eines Ewing-Sarkoms mit EWS-FLI1 haben Anspruch auf eine Dosiserhöhung, nicht jedoch auf die explorative Kohorte. Bitte beachten Sie, dass Patienten mit Ewing-Sarkom und alternativen FET-ETS-Fusionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EWS-ERG, EWS-ETV1, EWS-ETV4, EWS-FEV, FUS-ERG, FUS-FEV) für die explorative Kohorte geeignet sind.
3. Phase 2: Histologisch bestätigte Diagnose eines wiederkehrenden oder rezidivierenden Ewing-Sarkoms, bei dem die Primärtherapie versagt hat, mit Bestätigung der EWS-FLI1-Fusion und des Bruchpunkts durch Next-Generation-Sequenzierung oder PCR oder EWSR1-Umlagerung, bestätigt durch FISH und verfügbarem Gewebe zur zentralen Bestätigung der EWS-FLI1-Fusion und des Bruchpunkts.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0-2 (Alter ≥16 Jahre) oder Lansky von mindestens 60 (Alter <16 Jahre).
5. Krankheitsstatus (die Basisbildgebung muss innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 der Studienbehandlung durchgeführt werden): Mindestens eine Stelle mit messbarer Krankheit im CT oder MRT gemäß RECIST 1.1 ODER auswertbare Krankheit mit mindestens einer Krankheitsstelle, die zuvor nicht aufgetreten ist abgestrahlt.

6. Erfüllt die unten aufgeführten Anforderungen an die Organfunktion:

   1. Leber:

      Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts. Für die Zwecke dieser Studie liegt die Obergrenze des Normalwerts für ALT bei 45 U/L. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts. Für die Zwecke dieser Studie liegt die Obergrenze des Normalwerts für AST bei 50 U/L. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-facher institutioneller Obergrenze des Normalwerts, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Bilirubin <3X institutioneller Obergrenze des Normalwerts vorliegen muss.

   2. Nieren:

      Kreatinin Berechnete Kreatinin-Clearance (nach der Schwartz-Gleichung für Patienten < 18 Jahre und der Cockroft-Gault-Formel (Anhang B) für Patienten ≥ 18 Jahre) oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) des Radionuklids ≥ 50 ml/min/m2 oder a Serumkreatinin kleiner oder gleich dem unten angegebenen Alter/Geschlecht:

      Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) Männlich Weiblich 10 bis < 13 Jahre 1,2 1,2 13 bis < 16 Jahre 1,5 1,4

      ≥ 16 Jahre 1,7 1,4

   3. Knochenmark:

      Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/µL (> eine Woche seit der letzten Dosis kurzwirksamer Medikamente (z. B. Filgrastim) und > zwei Wochen seit der letzten Dosis langwirksamer Medikamente (z. B. Peg-Filgrastim)) Thrombozytenzahl (PLTs) ≥ 100.000/µL (ohne Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 7 Tage nach dem Screening im Labor) Patienten mit einer Knochenmarksbeteiligung in der Vorgeschichte müssen zu Studienbeginn bilaterale Knochenmarkspunktionen und Biopsien durchführen lassen. Personen mit Knochenmarkserkrankungen sind teilnahmeberechtigt, solange sie die oben genannten hämatologischen Anforderungen erfüllen und nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen sind.

   4. Herz:

   Kreatinphosphokinase ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, linksventrikuläre Ejektionsfraktion oder Verkürzungsfraktion gemäß institutioneller Norm ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts.

7. Schriftliche, freiwillige Einwilligung nach Aufklärung
8. Fruchtbare Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode vom Screening bis zum ersten Studientag und für 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments bei Frauen und 4 Monate bei Männern zustimmen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Screenings ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Zu den wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören: Doppelbarriere-Methode (Kondom, Diaphragma), Abstinenz, ein Intrauterinpessar (IUP), Levonorgestrol-Implantate, Medroxyprogesteronacetat-Injektionen oder orale Empfängnisverhütung. Für diejenigen Probanden, deren bevorzugter und üblicher Lebensstil Abstinenz vorsieht, muss während der gesamten aktiven Phase des Versuchs auf heterosexuellen Verkehr verzichtet werden.
9. Patienten ≥ 18 Jahre müssen bereit sein, sich bei Studieneintritt einer Tumorbiopsie zu unterziehen. Patienten mit Ewing-Sarkom oder DSRCT müssen bereit sein, sich nach der Behandlung einer Biopsie zu unterziehen. Wenn eine Biopsie kontraindiziert ist, muss die Einschreibung vom Studienleiter genehmigt werden und Archivgewebe muss verfügbar sein.

10. Verstrichene Zeit seit der vorherigen Therapie:

    1. Für eine systemische myelosuppressive Therapie muss die Dauer mindestens 3 Wochen betragen
    2. ≥ 2 Wochen für lokale Strahlentherapie (kleines Feld), ≥ 150 Tage nach Thyrotropin-Bindungshemmung (TBI), kraniospinale externe Strahlentherapie (XRT) oder Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens
    3. ≥ 2 Wochen bei größeren chirurgischen Eingriffen
    4. ≥ 2 Wochen für monoklonale Antikörper und orale Kinaseinhibitoren.
    5. ≥ 6 Wochen für autologe Stammzelltransplantation. 6 Monate für allogene Stammzelltransplantation.
    6. ≥ 6 Wochen für jede Art von Zelltherapie
11. Die Patienten müssen sich von den akuten Nebenwirkungen früherer Behandlungen, mit Ausnahme von Alopezie und verminderten tiefen Sehnenreflexen, auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 erholt haben.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit Trabectedin oder Lurbinectedin.
2. Probanden mit bekannten Hirnmetastasen.
3. Personen mit bekannter Blutungsdiathese.
4. Probanden, die schwanger sind oder stillen.

5. Begleittherapie:

   1. Patienten, die derzeit ein Prüfpräparat oder ein anderes Krebsmedikament erhalten
   2. Patienten, die rezeptfreie oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel mit erheblicher potenzieller Hepatotoxizität nach Ansicht des Prüfarztes erhalten.
   3. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen medizinisch notwendigen starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor erhalten.
6. Klinisch bedeutsame, unabhängige Krankheit oder unkontrollierte Infektion, die nach Ansicht des behandelnden Arztes die Fähigkeit des Patienten, die Prüfsubstanzen zu vertragen, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würde.
7. Probanden, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, oder bei denen die Einhaltung wahrscheinlich nicht optimal ist, sollten ausgeschlossen werden.
8. Patienten mit bekannter aktiver Virushepatitis (d. h. Hepatitis A, B oder C)