Eine Post-Market-Studie zur Bewertung der Wirkungen von Augentropfen auf Natriumhyaluronat-Basis bei Patienten mit Trockenem Auge (M-DED-2020)

Begründung der Studie: Trockenes Auge (DED), auch Keratoconjunctivitis sicca genannt, ist eine multifaktorielle Erkrankung der Augenoberfläche, die durch einen Verlust der Homöostase des Tränenfilms gekennzeichnet ist und von Symptomen wie Augenbeschwerden und Sehstörungen begleitet wird. Die gemeldeten Prävalenzschätzungen von KCS schwanken stark, von 5 % bis 33 %, was sowohl unterschiedliche Populationen als auch inkonsistente diagnostische Kriterien widerspiegeln kann. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer KCS können aufgrund von Augenschmerzen, Schwierigkeiten bei der Durchführung täglicher Aktivitäten und Depressionen eine eingeschränkte Lebensqualität erfahren. Die Erstlinientherapie zur Behandlung des Trockenen Auges besteht aus rezeptfreien (OTC) künstlichen Tränentropfen, Gelen, Salben oder Gleitmitteln.

Natriumhyaluronat (allgemein als Hyaluronsäure oder HA bezeichnet) ist ein natürlich vorkommendes Polymer und überall im interstitiellen Zellraum des Menschen vorhanden. Es trägt dazu bei, die Feuchtigkeit in verschiedenen Gewebetypen im gesamten menschlichen Körper zu halten und unterstützt die Schmierung zwischen den Gewebeschichten, um Reibung zu eliminieren – was es zu einem idealen physiologischen Tränenfilmersatz macht.

Aufgrund seiner gewundenen Struktur und großen hydrophilen Domänen zieht HA eine große Menge Wasser an und hält es zurück und besitzt daher die Fähigkeit, die Wasserverdunstung zu verzögern. Nach dem Einträufeln befeuchten HA-basierte Lösungen die Augenoberfläche effektiv und verlängern den wohltuenden Benetzungseffekt über einen längeren Zeitraum.

Hyaluronsäure verändert die normale Augenoberfläche nicht wie andere Arten von Tränenersatzmitteln. Es ahmt die Eigenschaften eines normalen, gesunden Tränenfilms mit einer längeren Verweildauer auf der Hornhautoberfläche als ein Tränenersatz auf Zellulosebasis nach.

Auch in der Augenchirurgie werden HA-Gele seit vielen Jahren erfolgreich eingesetzt. Aufgrund ihrer einzigartigen physikalischen und chemischen Eigenschaften ähneln HA-Lösungen natürlichen Tränen. Aus diesem Grund werden sie in der Augenheilkunde häufig als benetzende Augentropfen zur Behandlung von Augentrockenheitsgefühlen verwendet.

Aus diesen Gründen wurde eine interventionelle, bestätigende, klinische Nachbeobachtungsstudie (PMCF) nach der Markteinführung geplant, um die Leistung und Sicherheit von HA-basierten ophthalmologischen Lösungen (d. h. irilens; Iridina; Afomill befeuchtende Augentropfen) zur Linderung von Symptomen trockener Augen.

Studienziel: Die Ziele dieser PMCF-Studie sind die Bestätigung der Leistung, die Erhebung zusätzlicher Sicherheitsdaten zu erwarteten unerwünschten Ereignissen und die Erkennung potenzieller unerwarteter unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von drei Prüfpräparaten (IPs), die HA als Hauptbestandteil enthalten.

Die IPs sind unter folgenden Markennamen auf dem Markt:

• irilens;
• Iridina;
• Afomill befeuchtende Augentropfen.

Primär • Bewertung der Leistung von IPs, die bestimmungsgemäß zur Linderung von Symptomen des trockenen Auges verwendet werden.

Sekundär

• Bewertung der Wirksamkeit von IPs, die bestimmungsgemäß zur Linderung von KCS-Symptomen verwendet werden.
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der IPs.
• Bewertung der Patientenzufriedenheit der IPs.

Methodik: Potenzielle Kandidaten, die nach dem Urteil des Ermittlers mit einem der IPs behandelt werden könnten, werden anhand der Bewertung ihrer Eignungskriterien identifiziert. Jeder Proband tritt nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung in die Screening- und Baseline-Phase ein (die beiden Besuche fallen zusammen), in der die Baseline-Verfahren abgeschlossen werden.

Beim Baseline-Besuch (V0) kann gemäß der klinischen Praxis nur eines der unten gemeldeten IPs-Produkte dem aufgenommenen Probanden zugewiesen werden, abhängig von der klinischen Bewertung und Entscheidung des Prüfarztes:

• irilens;
• Iridina;
• Afomill befeuchtende Augentropfen.

Der Patient führt 2 Besuche vor Ort durch: V0 und V2/EOS. Um die Sicherheit zu überwachen, ist 1 Telefonkontakt geplant (V1), um nach möglichen unerwünschten Ereignissen und gleichzeitiger Medikamenteneinnahme zu fragen.

Daten aus zusätzlichen Bewertungen (z. Bluttests), wenn sie gemäß der klinischen Praxis durchgeführt werden, um KCS-Diagnose und -Bewertungen durchzuführen, gesammelt und verwendet werden.

Anzahl der Probanden Geplant: Insgesamt etwa 90 Patienten. Behandlungsdauer: Nach dem Baseline-Besuch und der IP-Verabreichung wird die Behandlungsdauer (gemäß der Gebrauchsanweisung des Prüfprodukts) bis zum V2 (EOS-Besuch; 25+5 Tage) verlängert.

Sicherheitsanalyse-Set (SAS): Das „Sicherheitsanalyse-Set“ (SAS): Dieses Set umfasste alle eingeschriebenen Patienten, die mindestens eine IP-Dosis einnahmen.

Vollständiges Analyse-Set (FAS): Das „Vollständige Analyse-Set“ (FAS): Dieses Set umfasste alle aufgenommenen Patienten, die mindestens eine IP-Dosis einnahmen, und mit einer Baseline- und mindestens einer Leistungsbewertung nach der Baseline.

Pro-Protokoll (PP): Das "Per-Protokoll" (PP)-Set: würde alle FAS-Patienten umfassen, die (a) alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllten, die die Leistungsbewertung beeinflussen könnten, (b) keine schwerwiegenden Abweichungen davon aufwiesen Protokoll, das die Wirksamkeit beeinträchtigen kann.

ICH

IPs Medizinprodukte:

• Irilens (mit 0,4 % HA als Hauptbestandteil);
• Iridina (mit 0,4 % HA als Hauptbestandteil);
• Afomill Lubricating Eye Drops (mit 0,2 % HA als Hauptbestandteil und destilliertem Kamillewasser).

Es handelt sich um ophthalmische Lösungen mit pH, Isotonie und Osmolarität, die mit Augengewebe und Tränenflüssigkeit kompatibel sind.

Irilens, Iridina und Afomill befeuchtende Augentropfen eignen sich zur Behandlung von Symptomen trockener Augen, die auf die Verwendung von Kontaktlinsen, umweltbedingte Gründe, übermäßige Stunden des Lernens oder Computerarbeit zurückzuführen sind. Irilens und Iridina sind auch nach Augenoperationen geeignet.

Dosis/Dosierung: Alle IPs sind als 10-ml-Mehrdosenflaschen erhältlich. Irilens enthält Natriumchlorit als verschwindendes Konservierungsmittel. Iridina ist eine konservierungsmittelfreie Augenlösung. Afomill Lubricating Eye Drops enthält Phmb 0,0002 % als Konservierungsmittel.

Irilens ist auch als konservierungsmittelfreie 0,5-ml-Einzeldosis-Durchstechflaschen erhältlich. Die IP-Dosierung für jeden Einzelfall wird nach Ermessen des Prüfers festgelegt.

Verwaltung:

Die Anwendung von IP auf der Augenoberfläche sollte gemäß der Anwendungsindikation erfolgen.

Gemäß der Beurteilung des Prüfarztes, basierend auf den klinischen Zuständen des Patienten und den in der IFU angegebenen Indikationen, kann eines der Prüfpräparate dem Patienten zugeordnet werden, der in die Studie aufgenommen werden soll.

Die erste Verabreichung und die Intervalle, in denen die Behandlung nach Einschätzung des Prüfarztes und gemäß der Gebrauchsanweisung wiederholt werden sollte, hängen von verschiedenen Faktoren in Bezug auf die Physiologie der Patienten ab (z. Art des Tränenfilms, Anatomie, Alter), der Lebensstil (z. Nutzung von Computern, Tragen von Kontaktlinsen).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt

• Um die Leistung von IPs zur Linderung von Symptomen des trockenen Auges zu bewerten, kann der Shirmer-I-Test (ST) zu Studienbeginn (V0) und am Ende des Studienbesuchs (EOS/V2) durchgeführt werden. Die Auswertung erfolgt stratifiziert nach Studien-IPs.

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte

• Um die Wirksamkeit von IPs zu beurteilen, die bestimmungsgemäß zur Linderung von Symptomen des Trockenen Auges verwendet werden, wird die Differenz des „Ocular Surface Index“ (OSDI)-Fragebogens zwischen Baseline (V0) und Ende des Studienbesuchs (EOS/V2) stratifiziert nach Studien-IPs ausgewertet .
• Um die Wirksamkeit von IPs zu beurteilen, die bestimmungsgemäß zur Linderung von Symptomen des Trockenen Auges verwendet werden, kann der Tear Breakup Time (TBUT)-Test zu Studienbeginn (V0) und am Ende des Studienbesuchs (EOS/V2) durchgeführt werden. Die Auswertung erfolgt stratifiziert nach Studien-IPs.
• Zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der IPs wird eine visuelle Analogskala (VAS) verwendet.
• Die Patientenzufriedenheit wird mit einer 5-Punkte-Likert-Skala bewertet.

Sicherheit:

Die Sicherheit wird durch Augenuntersuchungen und unerwünschte Ereignisse überwacht, einschließlich der Bewertung der Beziehung zum IP.

Zeitpunkte für Wirksamkeit und Sicherheit: Baseline (V0) und Follow-up-Besuche(n) durchgeführt.

Statistische Methoden:

Unter der Annahme einer minimalen Differenz von 20 % (entspricht 1 mm Unterschied) zwischen nach der Behandlung und bei der Untersuchung zu Studienbeginn in Bezug auf den mittleren ST-Wert mit einer Standardabweichung (SD) von 1,7 mm ergibt sich eine Korrelation zwischen Studienbeginn und Behandlungsende von 50 % und einem Typ-I-Fehler von 5 % reichen 25 Patienten aus, um eine statistische Power von mehr als 80 % für jeden IP zu erreichen.

Darüber hinaus würde die Planung, insgesamt 30 Patienten einzuschreiben, eine Drop-out-Rate von 15 % ermöglichen.

Unter Berücksichtigung aller eingeschlossenen IPs sollten 90 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Im Allgemeinen werden alle Variablen nach Behandlungsgruppen und Besuch deskriptiv analysiert (Mittelwert, Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum für kontinuierliche Variablen nach Normalitätsprüfung der Verteilung mit Kolmogorov-Smirnov-Test, Häufigkeitsverteilung für kategoriale Variablen). Die gesamte Analyse wird im statistischen Analyseplan (SAP) detailliert, der in Version 1.0 vor der Datenbanksperre (DBL) fertiggestellt wird.

Im Einzelnen umfassen die Sicherheitsdaten (mindestens) körperliche Untersuchungen, Labordaten und unerwünschte Ereignisse.