Eine Phase-II-Studie zum Menin-Inhibitor Revumenib bei Leukämie im Zusammenhang mit der Hochregulierung von HOX-Genen

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 12 Jahre mit Gewicht ≥ 40 kg.
2. ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2.

3. Rezidivierte oder refraktäre akute Leukämie entweder myeloischer, lymphoider oder gemischter Abstammung mit genetischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Hochregulierung von HOX, wie unten angegeben:

   Veränderung/Mutation – Zytogenetik KMT2A-PTD = Normaler Karyotyp; NPM1-MLF1 = t(3;5)(q25;q34); NUP98r = 11p15-Umlagerungen; SET-NUP214 = t(9;9)(q34;q34); RUNX1-EVI1 = t(3;21)(q26;q22); MYST3-CREBBP = t(8;16)(p11;p13); CDX2-ETV6 = t(12;13)(p13;q12); CALM-AF10 = t(10;11)(p13;q14-21); MN1-ETV6 = t(12;22)(p13;q12); UBTF-TD = Normaler Karyotyp

4. Der Leukozytenwert muss zum Zeitpunkt der Einschreibung unter 25.000/ul liegen. Teilnehmer können vor der Einschreibung eine Zytoreduktion erhalten.
5. Die Basisauswurffraktion muss > 40 % betragen.
6. Angemessene Leberfunktion (direktes Bilirubin < 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Anstieg ist auf eine leukämische Beteiligung zurückzuführen, und AST und/oder ALT < 3x ULN, sofern dies nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Betracht gezogen wird, in diesem Fall direktes Bilirubin oder AST und/oder ALT < 5x ULN gelten als förderfähig).
7. Angemessene Nierenfunktion mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate ≥ 60 ml/min, basierend auf der lokalen institutionellen Praxis zur altersgerechten Bestimmung.
8. Die Teilnehmer oder Eltern/Erziehungsberechtigten sind bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben.
9. Liegt keine schnell proliferierende Erkrankung vor, beträgt der Zeitraum von der vorherigen Behandlung bis zum Zeitpunkt des Beginns mindestens 14 Tage für zytotoxische oder nicht zytotoxische Immuntherapeutika bzw. einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie. Oraler Hydroxyharnstoff und/oder Cytarabin (bis zu 2 g/m2) für Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie nach Bedarf, zum klinischen Nutzen und nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) zulässig. Eine gleichzeitige Therapie zur Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) oder die Fortsetzung der Therapie einer kontrollierten ZNS-Erkrankung ist zulässig.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Männer müssen chirurgisch oder biologisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studie und mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit einer gleichzeitigen unkontrollierten Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrischer Erkrankung, die den Teilnehmer einem inakzeptablen Risiko einer Studienbehandlung aussetzen könnte.
2. Die Verwendung anderer Chemotherapeutika oder Antileukämika ist während der Studie mit den folgenden Ausnahmen nicht gestattet: (1) intrathekale Chemotherapie zur prophylaktischen Anwendung oder bei kontrollierter ZNS-Leukämie. (2) Verwendung von Hydroxyharnstoff bei Teilnehmern mit schnell proliferativer Erkrankung oder zur Kontrolle der Anzahl während des Differenzierungssyndroms. (3) Verwendung von Steroiden zur Behandlung des Differenzierungssyndroms.
3. Teilnehmer mit einer schweren Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
4. Teilnehmer mit gleichzeitiger aktiver Malignität in Behandlung.
5. Bekannte aktive Infektionen mit Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
6. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
7. Der Teilnehmer hat eine aktive unkontrollierte Infektion.
8. Eines der folgenden Ereignisse innerhalb der 6 Monate vor Studienbeginn: Myokardinfarkt, unkontrollierte/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification Class .II), lebensbedrohliche, unkontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskulärer Unfall oder vorübergehender ischämischer Anfall.
9. QTc >450 ms für Männer und QTc >470 ms für Frauen unter Verwendung der Fridericia-Formel unter Verwendung eines Durchschnitts der 3 Screening-EKGs.
10. Vorgeschichte oder eine gleichzeitige Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Patienten während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Patienten an einer Teilnahme liegt .
11. Klinisch aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS).
12. Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings eine immunsuppressive Therapie nach der HSCT erhalten (mindestens 2 Wochen lang müssen alle systemischen Immunsuppressionstherapien und mindestens 4 Wochen lang alle Calcineurin-Inhibitoren abgesetzt sein). Die Verwendung topischer Steroide bei der kutanen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) oder stabile systemische Steroiddosen von weniger als oder gleich 20 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich sind zulässig.
13. Teilnehmer mit aktiver akuter GVHD Grad > 2, mittelschwerer oder schwerer begrenzter chronischer GVHD oder ausgedehnter chronischer GVHD jeglichen Schweregrades.