Eine erste Phase-1/2-Studie am Menschen zu LAT010 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (LIGHTSPEED-1) (LIGHTSPEED-1)

Einschlusskriterien:

Für Phase 1 und Phase 2:

1. Die Patienten haben die Einverständniserklärung freiwillig unterzeichnet.
2. Die Patienten sind bereit und in der Lage, die protokollbezogenen Verfahren (einschließlich Screening-Bewertungen) wie Besuche, Behandlungspläne, Laboruntersuchungen und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
3. Männlich oder weiblich im Alter von ≥ 18 Jahren.

4. Patienten erfüllen die folgenden Diagnosen:

   • Patienten haben eine histologisch oder zytologisch dokumentierte Diagnose lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumoren mit Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung gemäß RECIST 1.1 und
   • Die Patienten vertragen alle etablierten Standardtherapien, die mit einem klinischen Nutzen verbunden sind, nicht oder haben bei ihnen Fortschritte gemacht, oder die Patienten stimmen zu, dass sie möglicherweise Behandlungen verzögern oder darauf verzichten, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Krankheit bringen, oder
   • Es steht keine zusätzliche etablierte Standardtherapielinie zur Verfügung, oder
   • Für die indizierten Standardtherapien besteht aus Sicht des Prüfarztes eine Kontraindikation.

   (Hinweis: Zu den Tumorarten von primärem Interesse in Phase 1 gehören unter anderem malignes Melanom, Nierenzellkarzinom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Magenkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, Pankreas-Adenokarzinom, Brustkarzinom, Eierstockkarzinom und kolorektales Karzinom. )

5. Patienten haben mindestens eine messbare Tumorläsion, definiert als eine Läsion mit dem längsten messbaren Durchmesser von Nicht-Lymphknotenläsionen durch Bildgebung (CT/MRT) von ≥10 mm oder dem kurzen Durchmesser einer einzelnen pathologischen Lymphknotenläsion von ≥15 mm .
6. Erwartete Lebenserwartung von >12 Wochen laut Ermittler.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 für Phase 1. ECOG-Score von 0 bis 2 für Phase 2.
8. Wenn sich ein Patient bereits einer größeren Operation unterzogen hat, müssen zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 4 Wochen vergangen sein.
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes verfügen die Patienten über eine ausreichende Lungen-, Herz-Kreislauf-, Hämatologie-, Leber- und Nierenfunktion.
10. Die Patienten haben innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis von LAT010 keine IL-2-Therapie erhalten.

11. Die Laborwerte beim Screening sind wie folgt:

    A. Hämatologie: i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.500 Zellen/mm3 ii. Thrombozytenzahl ≥75.000 Zellen/mm3 (es werden keine Blutbestandteile oder Zellwachstumsfaktoren als unterstützende Behandlung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von LAT010 verwendet) iii. Hämoglobin ≥9,0 g/dl, Transfusion roter Blutkörperchen bis zum Erreichen des Schwellenwerts zulässig, wenn >7 Tage b. Nieren: i. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, abgeleitet aus der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault c. Koagulation: i. International Normalized Ratio (INR) ≤1,5× die Obergrenze des Normalwerts (ULN) ii. Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5×ULN, es sei denn, Sie unterziehen sich einer Antikoagulationstherapie. d. Leber: i. Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤3,0×ULN ohne Lebermetastasierung oder ≤5×ULN mit Lebermetastasierung ii. Bilirubin <1,5×ULN (sofern das Gilbert-Syndrom nicht bestätigt ist)

12. Jegliche Toxizität der vorherigen Behandlung hat sich auf Grad ≤ 1 erholt, es sei denn, die Toxizität stellt nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko dar, wie etwa Alopezie (jeder Grad) oder Müdigkeit (bis Grad 2 zulässig).
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen (einschließlich der gleichzeitigen Anwendung eines Spermizids mit Barrieremethode, eines Intrauterinpessars oder hormoneller Verhütungsmittel) zustimmen, und zwar ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 90 Tage nach der letzten Dosis von LAT010. Patientinnen im gebärfähigen Alter und Frauen <12 Monate nach der Menopause müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten LAT010-Dosis ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

14. Männliche Patienten dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.

    Nur für Phase 2:

15. Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen:

    1. Die Patienten sind bereit und in der Lage, sich zu Beginn und während der Behandlung Biopsien des Tumors zu unterziehen. Wenn bei einem Patienten verbliebene Tumormassen vorhanden sind, auf die nur mit erheblichem Risiko zugegriffen werden kann, können verfügbare archivierte Biopsien (gefroren oder formalinfixiert) mit Zustimmung des Sponsors als Basisproben dienen.
    2. Bei den Patienten wurde eine Tumorart diagnostiziert und histologisch bestätigt, die für die Phase-2-Studie ausgewählt wurde.
    3. Die Patienten haben vor der Aufnahme in diese Studie die etablierten Standardtherapien für den ausgewählten Tumortyp erhalten und stimmen zu, dass sie bestimmte Behandlungen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihre Krankheit bringen, möglicherweise verzögern oder darauf verzichten.
    4. Darf nicht mehr als eine vorherige antiangiogene Therapielinie erhalten haben, z. B. eine Therapie mit dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (Anti-VEGF).

Ausschlusskriterien:

1. Herz-Kreislauf-Ausschlüsse:

   1. Der Patient hat in den letzten 6 Monaten eine Krankengeschichte mit einem arteriellen thrombotischen Ereignis, einem Schlaganfall oder einem vorübergehenden Ischämieanfall.
   2. Der Patient hat in der Krankengeschichte eine symptomatische Herzinsuffizienz (Klassen III oder IV der New York Heart Association) oder eine unkontrollierte, klinisch signifikante Herzrhythmusstörung, die einer Behandlung bedarf.
   3. Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von LAT010 eine Krankengeschichte mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris.
   4. Der Patient weist eine QTc-Verlängerung auf >480 Millisekunden (ms) auf, basierend auf einem 12-Kanal-EKG in dreifacher Ausfertigung.

2. Weitere Ausschlüsse:

   1. Der Patient nimmt aktiv an einer anderen klinischen Studie teil, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um die Folgekomponente einer interventionellen Studie.
   2. Anwendung einer anderen systemischen Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis von LAT010, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
   3. Der Patient hat aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Allerdings sind definitiv behandelte ZNS-Metastasen (z. B. Operation, Strahlentherapie) akzeptabel, die mindestens 2 Wochen vor der ersten LAT010-Dosis stabil sind.
   4. Der Patient hat ein anderes aktives primäres Malignom, das nicht mit kurativer Absicht behandelt wurde. Nach Rücksprache mit dem Medical Monitor können Ausnahmen gemacht werden. Allerdings sind nicht-metastasierende kutane Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome oder nicht-muskelinvasiver Blasenkrebs akzeptabel.
   5. Der Patient hat in der Vorgeschichte schwere irAEs aus einer früheren Behandlung, die als Ereignis vom Grad 4 definiert sind, das eine Kortikosteroidbehandlung erfordert, oder als Ereignis vom Grad 3, das eine Kortikosteroidbehandlung mit >10 mg/Tag Prednison oder einer äquivalenten Dosis für >12 Wochen erfordert.

3. Ausschlüsse aktueller medizinischer Bedenken:

   1. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten LAT010-Dosis Hinweise auf eine aktive Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert.
   2. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von LAT010 eine aktive unkontrollierte Blutung.
   3. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von LAT010 eine schwere oder nicht heilende Wunde, Fistel, ein Hautgeschwür oder einen nicht heilenden Knochenbruch.
   4. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von LAT010 einen Lebendimpfstoff erhalten (Hinweis: Ein inaktivierter saisonaler Grippeimpfstoff ist akzeptabel. Auch eine COVID-19-Impfung ist erlaubt.)
4. Der Patient hatte eine bekannte Infektion mit dem replizierenden humanen Immundefizienzvirus, eine aktive Hepatitis-B-Infektion oder eine Hepatitis-C-Infektion. Es können jedoch Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IU/ml) oder Patienten mit geheilter Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) aufgenommen werden. Patienten mit behandelter nicht-replikativer Erkrankung sind akzeptabel.
5. Der Patient nimmt Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent ein.
6. Der Patient hatte eine Organtransplantation oder erhält eine systemische immunsuppressive Therapie.
7. Der Patient hat ein positives Testergebnis für den viralen RNA-Test auf das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), entweder asymptomatisch oder mit Symptomen der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) am Tag -2 oder Tag -1.
8. Der Patient leidet an einer schweren Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet ist.
9. Jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Sicherheit des Patienten oder der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
10. Der Patient hat in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit gegenüber LAT010 oder Bestandteilen davon oder eine Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors (falls zutreffend) eine Kontraindikation für seine Teilnahme darstellen.
11. Der Patient leidet unter einer Krankheit, einem medizinischen Zustand, einer Funktionsstörung des Organsystems oder einer sozialen Situation, einschließlich psychischer Erkrankung oder Drogenmissbrauch, die nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Patienten, die Einverständniserklärung (ICF) zu unterzeichnen, beeinträchtigen oder negativ beeinflussen die Fähigkeit des Patienten, an der Studie zu kooperieren und teilzunehmen oder die Interpretation der Studienergebnisse zu gefährden.
12. Die Patientin stillt oder ist schwanger, was durch Schwangerschaftstests bestätigt wurde, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von LAT010 durchgeführt wurden.
13. Der Patient ist nicht bereit oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.