Uno studio di fase 1/2, primo nell'uomo, di LAT010 in pazienti con tumori solidi avanzati (LIGHTSPEED-1) (LIGHTSPEED-1)

Criterio di inclusione:

Per la Fase 1 e la Fase 2:

1. I pazienti hanno firmato volontariamente il consenso informato.
2. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare le procedure relative al protocollo (comprese le valutazioni di screening), come visite, piani di trattamento, valutazioni di laboratorio e altri requisiti dello studio.
3. Maschio o femmina di età ≥18 anni.

4. I pazienti soddisfano le seguenti diagnosi:

   • I pazienti hanno diagnosi documentata istologicamente o citologicamente di tumori solidi localmente avanzati o metastatici con evidenza di malattia progressiva secondo RECIST 1.1, e
   • I pazienti sono intolleranti o hanno progredito rispetto a tutte le terapie standard stabilite associate a un beneficio clinico o i pazienti acconsentono a ritardare o rinunciare a trattamenti noti per conferire un beneficio clinico per la loro malattia, oppure
   • Non è disponibile alcuna linea aggiuntiva consolidata di terapia standard, o
   • Secondo lo sperimentatore esiste una controindicazione alle terapie standard indicate.

   (Nota: i tipi di tumore di interesse primario nella Fase 1 includono, ma non sono limitati a, melanoma maligno, carcinoma a cellule renali, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma gastrico, carcinoma epatocellulare, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma mammario, carcinoma ovarico e carcinoma del colon-retto. )

5. I pazienti hanno almeno una lesione tumorale misurabile, definita come una lesione con il diametro più lungo misurabile delle lesioni non linfonodali mediante imaging (CT/MRI) di ≥ 10 mm o il diametro corto di una singola lesione linfonodale patologica di ≥ 15 mm .
6. Aspettativa di vita prevista di> 12 settimane per lo sperimentatore.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 per la Fase 1. Punteggio ECOG compreso tra 0 e 2 per la Fase 2.
8. Se un paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore, devono essere trascorse almeno 4 settimane al momento dello screening.
9. I pazienti presentano un'adeguata funzionalità polmonare, cardiovascolare, ematologica, epatica e renale, secondo la valutazione dello sperimentatore.
10. I pazienti non hanno ricevuto alcuna terapia con IL-2 nei 12 mesi precedenti la prima dose di LAT010.

11. I valori di laboratorio allo screening sono i seguenti:

    UN. Ematologia: i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3 ii. Conta piastrinica ≥75.000 cellule/mm3 (nessun componente del sangue o fattore di crescita cellulare viene utilizzato come terapia di supporto nei 7 giorni precedenti la prima dose di LAT010) iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, trasfusione di globuli rossi consentita per raggiungere la soglia target se > 7 giorni b. Renale: i. Clearance della creatinina >30 mL/min come derivato dalla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault c. Coagulazione: i. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5× il limite superiore della norma (ULN) ii. Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤1,5×ULN a meno che non siano sottoposti a terapia anticoagulante d. Fegato: i. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3,0×ULN senza metastasi epatiche o ≤5×ULN con metastasi epatiche ii. Bilirubina <1,5×ULN (a meno che non sia confermata la sindrome di Gilbert)

12. Qualsiasi tossicità del trattamento precedente è tornata al Grado ≤1, a meno che lo sperimentatore ritenga che la tossicità non comporti rischi per la sicurezza, come alopecia (qualsiasi grado) o affaticamento (consentito fino al Grado 2).
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile sessualmente attivi con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci (incluso l'uso concomitante di uno spermicida con metodo di barriera, dispositivo intrauterino o contraccettivi ormonali) dalla firma del modulo di consenso informato almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di LAT010. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e le donne <12 mesi dopo la menopausa devono avere un risultato negativo del test di gravidanza entro 7 giorni prima della prima dose di LAT010.

14. I pazienti di sesso maschile non devono donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 90 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

    Solo per la Fase 2:

15. I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

    1. I pazienti sono disposti e in grado di sottoporsi a biopsie del tumore al basale e durante il trattamento. Se un paziente presenta masse tumorali residue a cui è possibile accedere solo con un rischio significativo, le biopsie archiviate disponibili (congelate o fissate in formalina) possono fungere da campioni di riferimento con l'approvazione dello Sponsor.
    2. Ai pazienti è stato diagnosticato e confermato istologicamente un tipo di tumore selezionato per lo studio di Fase 2.
    3. I pazienti hanno ricevuto le terapie standard stabilite per il tipo di tumore selezionato prima di arruolarsi in questo studio e i pazienti acconsentono a ritardare o rinunciare a trattamenti specifici noti per conferire un beneficio clinico per la loro malattia.
    4. Deve aver ricevuto non più di 1 linea precedente di terapia anti-angiogenica, ad esempio terapia anti-fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF)

Criteri di esclusione:

1. Esclusioni cardiovascolari:

   1. Il paziente ha una storia medica di un evento trombotico arterioso, ictus o attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi.
   2. Il paziente ha un'anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classi III o IV della New York Heart Association) o di un'aritmia cardiaca clinicamente significativa non controllata che richiede un trattamento.
   3. Il paziente ha una storia medica di infarto miocardico o angina instabile nei 6 mesi precedenti la prima dose di LAT010.
   4. Il paziente presenta un prolungamento dell'intervallo QTc >480 millisecondi (ms) sulla base di un ECG a 12 derivazioni in triplicato.

2. Altre esclusioni:

   1. Il paziente è attivamente arruolato in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o della componente di follow-up di uno studio interventistico.
   2. Uso di un'altra terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane o 5 emivite dopo la prima dose di LAT010, a seconda di quale sia il periodo più breve.
   3. Il paziente ha metastasi attive nel sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, sono accettabili metastasi al sistema nervoso centrale trattate definitivamente (come intervento chirurgico, radioterapia) che sono stabili per almeno 2 settimane prima della prima dose di LAT010.
   4. Il paziente ha un altro tumore maligno primario attivo che non è stato trattato con intento curativo. Eccezioni potrebbero essere fatte previa discussione con il Medical Monitor. Tuttavia, sono accettabili il carcinoma cutaneo basocellulare o squamoso non metastatico o il carcinoma vescicale non muscolo-invasivo.
   5. Il paziente ha un'anamnesi di irAE gravi derivanti da un trattamento precedente, definiti come un evento di Grado 4 che richiede un trattamento con corticosteroidi o un evento di Grado 3 che richiede un trattamento con corticosteroidi >10 mg/die di prednisone o una dose equivalente per >12 settimane.

3. Esclusioni di recenti preoccupazioni mediche:

   1. Il paziente ha evidenza di infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa entro 7 giorni prima della prima dose di LAT010.
   2. Il paziente presenta un sanguinamento attivo incontrollato nei 7 giorni precedenti la prima dose di LAT010.
   3. Il paziente presenta ferite gravi o non cicatrizzate, fistole, ulcere cutanee o fratture ossee non cicatrizzate nei 7 giorni precedenti la prima dose di LAT010.
   4. Il paziente ha ricevuto un vaccino contro il virus vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose di LAT010 (Nota: il vaccino antinfluenzale stagionale inattivato è accettabile. È consentita anche la vaccinazione contro il COVID-19.)
4. Il paziente ha conosciuto un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana replicante, un'infezione attiva da epatite B o un'infezione da epatite C. Tuttavia, possono essere arruolati i portatori del virus dell'epatite B (HBV) senza malattia attiva (titolo dell'HBV DNA < 1000 cps/ml o 200 UI/ml) o i pazienti con epatite C guarita (test dell'HCV RNA negativo). Sono accettabili i pazienti con malattia trattata non replicativa.
5. Il paziente sta assumendo corticosteroidi >10 mg/die di prednisone o equivalente.
6. Il paziente ha subito un trapianto d'organo o è in terapia immunosoppressiva sistemica.
7. Il paziente ha un risultato positivo al test dell'RNA virale della sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), asintomatico o presente con sintomi della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) al giorno -2 o al giorno -1.
8. Il paziente ha una malattia grave considerata dallo sperimentatore non idonea alla partecipazione a questo studio.
9. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la valutazione del farmaco in studio o con l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio.
10. Il paziente ha una storia di sensibilità al LAT010, o ai suoi componenti, o una storia di farmaci o altre allergie che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico (se appropriato), controindicano la loro partecipazione.
11. Il paziente presenta qualsiasi malattia, condizione medica, disfunzione del sistema organico o situazione sociale, inclusa malattia mentale o abuso di sostanze, che secondo lo sperimentatore potrebbe interferire con la capacità del paziente di firmare il modulo di consenso informato (ICF), influenzare negativamente la capacità del paziente di cooperare e partecipare allo studio o compromettere l'interpretazione dei risultati dello studio.
12. La paziente sta allattando o è incinta, come confermato da test di gravidanza eseguiti entro 7 giorni prima della prima dose di LAT010.
13. Il paziente non è disposto o non è in grado di seguire i requisiti del protocollo.