Vergleich der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von DehydraTECH-CBD- und DehydraTECH-GLP1-Agonisten allein oder in Kombination bei übergewichtigen oder fettleibigen Teilnehmern mit Prä- und Typ-2-Diabetes (DehydraTECH)

Einschlusskriterien:

1. Klinisch diagnostiziert als Übergewicht oder Fettleibigkeit oder mit Prä- oder Typ-2-Diabetes mit Restfunktion der Inselzellen.
2. Für Teilnehmer mit Prä- oder Typ-2-Diabetes: Diät kontrolliert oder unter oraler Antidiabetikabehandlung (Metformin oder andere Biguanide und/oder Sulfonylharnstoffe), die vor der Einschreibung mindestens 3 Monate lang eine stabile Dosis erhalten haben.
3. Glykosylierter Hämoglobinspiegel von > 5,7, aber ≤ 10 %.
4. Sie müssen beim Screening einen Body-Mass-Index von ≥ 30,0 kg/m2 oder ≥ 27,0 kg/m2 haben, wenn mindestens eine der folgenden gewichtsbedingten Komorbiditäten (behandelt oder unbehandelt) vorliegt: Bluthochdruck, Dyslipidämie, obstruktive Schlafapnoe oder Herz-Kreislauf-Erkrankung .
5. Bereit, eine stabile Dosis an oralen Antidiabetika und/oder lipidsenkenden Mitteln/Medikamenten aufrechtzuerhalten, die gegebenenfalls einen Einfluss auf die Plasmaglukose-, Insulin- oder Lipidparameter für die Dauer der Studie haben können.
6. Keine Ernährungsumstellung in den 4 Wochen vor der Randomisierung (nach Meinung des Studienleiters [PI] oder des Beauftragten) und Bereitschaft, vor der morgendlichen Einnahme im Verlauf der Studie über Nacht zu fasten. Bereit, die Empfehlungen für Mahlzeiten und Wasserkonsum zum Zeitpunkt jeder Dosisverabreichung für die Dauer der Studie zu befolgen (wie in Abschnitt 7.3.3 definiert).
7. 18 bis 65 Jahre alt (einschließlich zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung).
8. Klinische Laborwerte im normalen Bereich oder wie für die Patientenpopulation erwartet oder vom PI oder Beauftragten als nicht klinisch signifikant (CS) erachtet. Bei außerhalb des Bereichs liegenden CS-Werten ist nach Genehmigung durch den PI oder einen Beauftragten ein Wiederholungstest beim Screening akzeptabel.
9. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) innerhalb des normalen Bereichs unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung 2021 (> 60 ml/min/1,73 m2).
10. Frauen dürfen nicht schwanger sein, eine Schwangerschaft planen oder stillen und müssen vom Screening bis 125 Tage nach Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine akzeptable, hochwirksame doppelte Empfängnisverhütung anwenden. Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 7.3.2 definiert. Frauen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening und am ersten Tag einen negativen Schwangerschaftstest haben und bereit sein, bei Bedarf während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchzuführen. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen seit ≥ 12 Monaten postmenopausal sein (der postmenopausale Status muss durch Testen des follikelstimulierenden Hormons (FSH)-Spiegels ≥ 40 IU/L beim Screening auf amenorrhoische Teilnehmerinnen bestätigt werden). Frauen dürfen ab der ersten IP-Dosis bis mindestens 125 Tage nach der letzten IP-Dosis keine Eizellen spenden.
11. Männer müssen chirurgisch steril sein (> 30 Tage seit der Vasektomie ohne lebensfähige Spermien), oder wenn sie sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP haben, muss entweder sein Partner chirurgisch steril sein (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie) oder Vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, muss eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode (siehe Abschnitt 7.3.2) angewendet werden. Männer mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder Verzicht auf heterosexuellen Verkehr sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist. Männer dürfen ab der ersten IP-Dosis bis mindestens 125 Tage nach der letzten IP-Dosis kein Sperma spenden.
12. Fähig und willens, an den notwendigen Besuchen am Studienort teilzunehmen und alle Beurteilungen vorzunehmen.
13. Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien

Ein Teilnehmer, der eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt, muss von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2).
2. Teilnehmer mit einer Schilddrüsenerkrankung in der Vorgeschichte oder in Behandlung. Teilnehmer können weiterhin teilnahmeberechtigt sein, wenn sie sich einem zusätzlichen Test unterziehen, der bestätigt, dass die TSH-Werte im normalen Bereich liegen (nach Ermessen des PI).
3. Der Teilnehmer nimmt Insulin (dh er ist insulinabhängig).
4. Einnahme der folgenden Medikamentenkategorien: Fibrate, Thiazolidindione, therapeutische Omega-3-Fettsäuren, Alpha-Glucosidase-Inhibitoren und keine Bereitschaft, 2 Wochen vor der Dosierung und für die Dauer der Studie auf Abstinenz zu verzichten.
5. Derzeit wird ein Lipidsenker eingenommen und eine stabile Dosis wurde nicht mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung aufrechterhalten.
6. Einnahme von Medikamenten gegen Fettleibigkeit innerhalb von 90 Tagen vor der Einschreibung.
7. Sie erhalten derzeit ein verbotenes Medikament (Abschnitt 7.3.1) und nicht bereit, beim Screening-Besuch und für die Dauer der Studie anzuhalten.
8. Verwendet derzeit ein blutdrucksenkendes Mittel, mit Ausnahme von blutdrucksenkenden Mitteln, die keine relevanten CYP450-Inhibitoren/Induktoren sind (aufgelistet in Tabelle 2, Tabelle 2).
9. Einnahme verschreibungspflichtiger Medikamente (mit Ausnahme stabiler Dosen bestimmter Medikamente gegen Diabetes, Cholesterin, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder hormonelle Empfängnisverhütung) oder rezeptfreier Medikamente, pflanzlicher Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Vitamine 2 Wochen vor der Dosierung und während der Studie ohne Genehmigung des Hauptforschers (PI) oder Beauftragten der Studie und des medizinischen Monitors (MM). Einfache Schmerzmittel wie Paracetamol oder NSAIDs können nach Ermessen des Prüfarztes zulässig sein.
10. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
11. Exposition gegenüber einem signifikant immunsupprimierenden Medikament (einschließlich experimenteller Therapien im Rahmen einer klinischen Studie) innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
12. Verwendung eines geistigen Eigentums oder eines medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, welcher Wert länger ist) oder Teilnahme an mehr als 4 Studien zu Prüfpräparaten innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
13. Derzeit oder in den letzten 30 Tagen vor Studienbeginn Freizeit-Cannabis, medizinisches Cannabis, Cannabinoid-Medikamente (einschließlich Sativex®) oder synthetische Cannabinoid-basierte Medikamente konsumiert haben und nicht bereit sind, während der Dauer der Studie darauf zu verzichten.
14. Derzeitiger Raucher, einschließlich Cannabiskonsument, und darf innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening keine Tabak- oder Cannabisprodukte konsumiert haben.
15. Positives toxikologisches Screening-Gremium (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, Tetrahydrocannabinol [THC], Amphetaminen, Benzodiazepinen, Opiaten und Kokain) oder Alkohol-Atemtest, es sei denn, ein Teilnehmer hat ein Rezept und eine Diagnose (z. B. Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) unter Dexamphetamin oder Opioiden nach einer Operation usw.).
16. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von intravenösem (IV) Freizeitdrogenkonsum in den letzten 5 Jahren (durch Selbsterklärung).
17. Regelmäßiger Alkoholkonsum ist definiert als > 10 Standardgetränke pro Woche (wobei 1 Standardgetränk = 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituose oder ein 150 ml Glas Wein) oder > 4 Standardgetränke an einem einzelnen Tag. Der Teilnehmer ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor dem Screening, der ersten IP-Verabreichung und jedem weiteren Besuch auf Alkohol zu verzichten.
18. Eine Vorgeschichte von chronischer Pankreatitis und/oder akuter Pankreatitis innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
19. Vorherige chirurgische Behandlung von Fettleibigkeit.
20. Jede bekannte oder vermutete Vorgeschichte von Epilepsie oder wiederkehrenden Anfällen.
21. Einnahme von Antidepressiva innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung oder Depression, die nach Ansicht des PI oder Beauftragten wahrscheinlich eine Behandlung mit Antidepressiva während des Studienzeitraums und für 60 Tage nach der letzten IP-Verabreichung erforderlich macht.
22. Teilnehmer, der nach Ansicht des PI oder seines Beauftragten in der Vergangenheit erhebliche Angstzustände, Selbstmordgedanken oder Selbstverletzungen hatte.
23. Klinisch signifikante Herz-, Nieren- oder Leberfunktionsstörung nach Meinung des PI oder des Beauftragten. Bei eingeschränkter Leberfunktion, insbesondere unter Ausschluss von Teilnehmern mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Lebererkrankung.
24. Genetisch dyslipidämischer Zustand nach Meinung des PI oder des Bevollmächtigten.
25. Bei Teilnehmern, die ansonsten aufgrund ihres BMI, aber aufgrund einer subjektiven visuellen Beurteilung geeignet wären, wird davon ausgegangen, dass sie nach Ansicht des PI oder Beauftragten wahrscheinlich eine hohe Muskel- und fettarme Körperzusammensetzung haben (z. B. Bodybuilder oder Kraftsportler).
26. Körpergewicht > 150 kg und/oder BMI ≥ 40 kg/m2.
27. Alle während der körperlichen Untersuchung festgestellten Anomalien, die nach Ansicht des PI oder des Beauftragten den Teilnehmer an einer sicheren Teilnahme an der Studie hindern würden.
28. Blutspende oder erheblicher Blutverlust innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP oder Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP und/oder keine Bereitschaft, während der Studie auf Blutspenden zu verzichten.
29. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen in der Vorgeschichte, die nach Ansicht des PI oder seines Beauftragten den Teilnehmer an der sicheren Teilnahme an der Studie hindern könnten, oder Überempfindlichkeit gegenüber dem IP oder seinen Bestandteilen.
30. Malignität in der Anamnese, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, der weniger als 2 Jahre vor dem Screening entfernt wurde, und zervikaler intraepithelialer Neoplasie, die weniger als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurde.
31. Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht.
32. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis) innerhalb der letzten 5 Jahre, die nach Ermessen des Prüfarztes auf ein Risiko für den Teilnehmer hinweisen kann.
33. Infektionen, die eine parenterale Antibiotikagabe innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern.
34. Fieber (Körpertemperatur >38 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
35. Systolischer Blutdruck von <100 mmHg oder ≥180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck von <80–80 mmHg oder ≥120 mmHg, der nach Ansicht des PI oder seines Beauftragten ein übermäßiges Risiko für den Probanden darstellen kann, oder symptomatische unkontrollierte Hypotonie oder Hypertonie nach Meinung des PI oder Beauftragten.
36. Mäßige bis schwere Schläfrigkeit am Tag oder Schlafstörungen am Tag (z. B. Narkolepsie).
37. Abnormale EKG-Befunde beim Screening, die vom PI oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.
38. Alkalische Phosphatase (ALP), Aspartataminotransferase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening. Für außerhalb des Bereichs liegende Werte ist nach Genehmigung durch den PI oder einen Beauftragten ein Wiederholungstest beim Screening akzeptabel.
39. Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening.
40. Schlechte Fähigkeit, Pillen zu schlucken.
41. Nicht bereit, 24 Stunden vor jedem Besuch am Studienort auf anstrengende Übungen (einschließlich Gewichtheben) zu verzichten.
42. Während des Studiums geplante Reisen außerhalb des Wohnsitzlandes.
43. Jede andere signifikante Krankheit oder Störung physischer oder psychischer Art oder ein chirurgischer Eingriff (innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Screening), die nach Ansicht des PI oder seines Bevollmächtigten entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder ihn beeinflussen kann das Ergebnis der Studie oder die Fähigkeit des Teilnehmers, das Protokoll einzuhalten oder die Studie gemäß Protokoll abzuschließen.