Confronto tra sicurezza, efficacia e farmacocinetica degli agonisti DehydraTECH -CBD e DehydraTECH-GLP1 da soli o in combinazione, in partecipanti sovrappeso o obesi, pre- e diabetici di tipo 2 (DehydraTECH)

Criteri di inclusione:

1. Clinicamente diagnosticato come sovrappeso o obeso, o con pre-diabete o diabete di tipo 2 con funzione residua delle cellule insulari.
2. Per i partecipanti con pre-diabete o diabete di tipo 2: dieta controllata o in trattamento antidiabetico orale (metformina o altre biguanidi e/o sulfaniluree) che hanno ricevuto una dose stabile per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento.
3. Livelli di emoglobina glicosilata > 5,7 ma ≤ 10%.
4. Avere un Indice di Massa Corporea ≥ 30,0 kg/m2 allo Screening, o ≥ 27,0 kg/m2 se in presenza di almeno una delle seguenti comorbidità legate al peso (trattate o non trattate): ipertensione, dislipidemia, apnea ostruttiva notturna o malattia cardiovascolare .
5. Disponibilità a mantenere una dose stabile di agenti/farmaci antidiabetici e/o ipolipemizzanti orali che possano avere un effetto sulla glicemia plasmatica, sull'insulina o sui parametri lipidici per la durata dello studio, ove applicabile.
6. Nessun cambiamento nella dieta per 4 settimane prima della randomizzazione (a giudizio del ricercatore principale [PI] o del designato) e disponibilità a digiunare durante la notte prima della somministrazione mattutina nel corso dello studio. Disponibilità a seguire le raccomandazioni relative ai pasti e al consumo di acqua nel momento della somministrazione di ciascuna dose per tutta la durata dello studio (come definito nella Sezione 7.3.3).
7. Da 18 a 65 anni di età (compreso al momento del consenso informato).
8. Valori clinici di laboratorio entro l'intervallo normale o come previsto per la popolazione di pazienti o ritenuti non clinicamente significativi (CS) dal PI o dal designato. Una ripetizione del test allo screening è accettabile per valori CS fuori range previa approvazione da parte del PI o della persona designata.
9. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) entro l'intervallo normale, utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021 (> 60 mL / min / 1,73 m2).
10. Le donne non devono essere incinte, pianificare una gravidanza o in allattamento e devono utilizzare una doppia contraccezione accettabile ed altamente efficace dallo screening fino a 125 giorni dopo il completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Le forme efficaci di contraccezione sono definite nella Sezione 7.3.2. Le donne con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenute a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno 1 ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio. Le donne non in età fertile devono essere in postmenopausa da ≥ 12 mesi (lo stato postmenopausale deve essere confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L allo screening per le partecipanti di sesso femminile amenorroiche). Le femmine non devono donare ovuli dalla prima dose di IP fino ad almeno 125 giorni dopo l'ultima dose di IP.
11. I maschi devono essere chirurgicamente sterili (>30 giorni dalla vasectomia senza spermatozoi vitali), o se impegnati in rapporti sessuali con una WOCBP, il suo partner deve essere chirurgicamente sterile (p. es., occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale), oppure dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo accettabile ed altamente efficace (vedere Sezione 7.3.2). Gli uomini con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenuti a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. Gli uomini non devono donare lo sperma dalla prima dose di IP fino ad almeno 125 giorni dopo l'ultima dose di IP.
12. In grado e disponibile a partecipare alle visite necessarie al sito di studio e ad intraprendere tutte le valutazioni.
13. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione

Un partecipante che soddisfa uno dei seguenti criteri di esclusione deve essere escluso dallo studio:

1. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide (MTC) o neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2).
2. Partecipanti con una storia di, o attualmente sottoposti a trattamento per, un disturbo della tiroide. I partecipanti potrebbero comunque essere idonei se si sottopongono a un test aggiuntivo che confermi che i livelli di TSH rientrano nell'intervallo normale (a discrezione del PI).
3. Il partecipante sta assumendo insulina (ovvero è insulino-dipendente).
4. Assumendo le seguenti categorie di medicinali: fibrati, tiazolidinedioni, acidi grassi omega-3 terapeutici, inibitori dell'alfa-glucosidasi e non disposti ad astenersi 2 settimane prima della somministrazione e per la durata dello studio.
5. L'assunzione corrente di un agente ipolipemizzante e di una dose stabile non è stata mantenuta per almeno 4 settimane prima della randomizzazione.
6. Uso di farmaci anti-obesità entro 90 giorni prima dell'arruolamento.
7. Attualmente riceve un farmaco proibito (Sezione 7.3.1) e non disposti a fermarsi alla visita di screening e per la durata dello studio.
8. Attualmente utilizza un antipertensivo, ad eccezione degli antipertensivi che non sono inibitori/induttori rilevanti del CYP450 (elencati nella Tabella 2Tabella 2).
9. Assunzione di farmaci soggetti a prescrizione (ad eccezione di dosi stabili di alcuni farmaci per il diabete, il colesterolo, le malattie cardiovascolari o la contraccezione ormonale) o qualsiasi farmaco da banco, rimedi erboristici, integratori o vitamine 2 settimane prima della somministrazione e durante lo studio senza il approvazione del ricercatore principale (PI) o del designato dello studio e del monitor medico (MM). A discrezione dell'investigatore possono essere consentiti semplici antidolorifici come il paracetamolo o i FANS.
10. Vaccinazione con un vaccino vivo entro 2 settimane prima della prima somministrazione di IP.
11. Esposizione a qualsiasi farmaco immunosoppressore significativo (comprese le terapie sperimentali come parte di uno studio clinico) entro 4 mesi prima dello screening o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
12. Utilizzo di qualsiasi proprietà intellettuale o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello screening o 5 emivite del prodotto (a seconda di quale sia la più lunga) o partecipazione a più di 4 studi su farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello screening.
13. Attualmente utilizza o ha utilizzato cannabis ricreativa, cannabis medicinale, farmaci cannabinoidi (incluso Sativex®) o farmaci a base di cannabinoidi sintetici nei 30 giorni precedenti l'ingresso nello studio e non è disposto ad astenersi per la durata dello studio.
14. Fumatore attuale, compreso il consumatore di cannabis, e non deve aver utilizzato prodotti a base di tabacco o cannabis nei 30 giorni precedenti lo screening.
15. Pannello di screening tossicologico positivo (test delle urine inclusa l'identificazione qualitativa di barbiturici, tetraidrocannabinolo [THC], anfetamine, benzodiazepine, oppiacei e cocaina) o test del respiro alcolico, tranne nel caso in cui un partecipante abbia una prescrizione e una diagnosi (ad es. disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) con dexamfetamina o oppioidi a seguito di un'operazione, ecc.).
16. Storia nota o sospetta di abuso o dipendenza da sostanze o storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa (IV) negli ultimi 5 anni (mediante autodichiarazione).
17. Consumo regolare di alcol definito come > 10 drink standard a settimana (dove 1 drink standard = 360 ml di birra, 45 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere da 150 ml di vino) o > 4 drink standard in un singolo giorno. Il partecipante non è disposto ad astenersi dall'alcol a partire da 48 ore prima dello screening, della prima somministrazione di IP e di ogni visita successiva.
18. Una storia di pancreatite cronica e/o pancreatite acuta entro 180 giorni prima della randomizzazione.
19. Precedente trattamento chirurgico dell’obesità.
20. Qualsiasi storia nota o sospetta di epilessia o convulsioni ricorrenti.
21. Uso di antidepressivi nei 3 mesi precedenti la randomizzazione o depressione che potrebbe richiedere un trattamento con antidepressivi durante il periodo di studio e per 60 giorni dopo l'ultima somministrazione di IP, a giudizio del PI o del designato.
22. Partecipante che ha una storia significativa di ansia, ideazione suicidaria o autolesionismo, secondo il parere del PI o del designato.
23. Compromissione cardiaca, renale o epatica clinicamente significativa secondo il parere del PI o del designato. Per insufficienza epatica, escludendo specificamente i partecipanti con malattia epatica moderata (Child-Pugh B) o grave (Child-Pugh C).
24. Condizione genetica dislipidemica a giudizio del PI o del designato.
25. I partecipanti che sarebbero altrimenti idonei in base al BMI, ma in base alla valutazione visiva soggettiva, sono considerati probabilmente con un'elevata massa muscolare e una composizione corporea a basso contenuto di grasso (ad esempio, culturisti o atleti di sport di forza) secondo il parere del PI o del designato.
26. Peso corporeo > 150 kg e/o BMI ≥ 40 kg/m2.
27. Eventuali anomalie identificate durante l'esame fisico che, a giudizio del PI o del designato, impedirebbero al partecipante di partecipare in sicurezza allo studio.
28. Donazione di sangue o perdita significativa di sangue entro 60 giorni prima della prima somministrazione di IP, o donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima somministrazione di IP e/o riluttanza ad astenersi dalla donazione di sangue durante lo studio.
29. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche che, a giudizio del PI o del designato, potrebbero impedire al partecipante di partecipare in sicurezza allo studio, o sensibilità all'IP o ai suoi componenti.
30. Anamnesi di tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, asportato meno di 2 anni prima dello screening e neoplasia intraepiteliale cervicale curata con successo meno di 5 anni prima dello screening.
31. Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione.
32. Storia di infezione pericolosa per la vita (ad esempio meningite) negli ultimi 5 anni che può indicare un rischio per il partecipante a discrezione dello sperimentatore.
33. Infezioni che richiedono antibiotici parenterali nei 6 mesi precedenti lo screening.
34. Febbre (temperatura corporea >38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo screening.
35. Pressione arteriosa sistolica <100 mmHg o ≥180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica <80 80 mmHg o ≥120 mmHg, che a giudizio del PI o del designato può comportare un rischio eccessivo per il soggetto, o ipotensione o ipertensione sintomatica non controllata a giudizio del PI o del designato.
36. Sonnolenza diurna da moderata a grave o disturbi del sonno diurno (ad es. Narcolessia).
37. Risultati ECG anormali allo screening considerati clinicamente significativi dal PI o dal designato.
38. Fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening. Una ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione da parte del PI o del designato.
39. Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
40. Scarsa capacità di deglutire la pillola.
41. Riluttanza ad astenersi da esercizi fisici intensi (compreso il sollevamento pesi) nelle 24 ore precedenti ogni visita al sito di studio.
42. Viaggio fuori dal paese di residenza previsto durante lo studio.
43. Qualsiasi altra malattia o disturbo significativo, fisico o psicologico, o intervento chirurgico (negli ultimi 3 mesi prima dello screening) che, a giudizio del PI o del designato, può mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio, o può influenzare il risultato dello studio o la capacità del partecipante di rispettare il protocollo o completare lo studio secondo il protocollo.