Eine Phase-II-Plattformstudie mit Futibatinib in Kombination mit (Chemo-)Immuntherapie bei Darmkrebs und anderen soliden Tumorentitäten (FUTURE)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient* gibt eine unterschriebene Einverständniserklärung ab.
2. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung ≥ 18 Jahre alt.

3. Der Patient hat einen histologisch nachgewiesenen soliden Tumor:

   • Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient hat anfänglich inoperablen, metastasierten oder rezidivierenden Darmkrebs mit bekanntem NRAS/KRAS-, BRAF-, MSI- sowie PD-L1-Status oder der Patient muss zustimmen, dass diese Marker erneut getestet werden.

4. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient muss der Teilnahme am begleitenden translationalen Forschungsprogramm zustimmen.
5. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient erhielt zuvor keine palliative Therapie (Erstliniensituation).
6. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

7. Der Patient verfügt über ausreichende Blutwerte, Leberenzyme und Nierenfunktion:

   1. ANC > 1.500 Zellen/μL ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L (>100.000 pro mm3)
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl, Transfusion erlaubt
   4. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5x institutioneller oberer Normalwert (ULN) (oder < 2 x ULN bei Leberbeteiligung oder Morbus Gilbert)
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle ULN ohne bestehende Lebermetastasen oder ≤ 5 x UNL bei Vorliegen von Lebermetastasen; AP ≤ 5 x ULN
   6. Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen einen INR ≤ 1,5 ULN und einen aPTT ≤ 1,5 ULN haben. Die Verwendung von Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange INR oder PTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß dem medizinischen Standard in der Einrichtung) und der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens drei Wochen lang eine stabile Dosis an Antikoagulanzien erhalten hat
   7. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und eine berechnete Kreatinin-Clearance-Rate ≥ 50 ml/min
8. Der Serumkalzium- und Phosphatspiegel des Patienten liegt im Normbereich.
9. Patientinnen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die während des Behandlungszeitraums und in FUTURE-001 zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr führen für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis von Futibatinib, 6 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie oder 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt. Männliche Patienten sollten während dieses Zeitraums auf eine Samenspende/Kryokonservierung verzichten und männliche Patienten mit einer schwangeren Partnerin müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu verwenden. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Studientherapie ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.

10. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll (einschließlich empfängnisverhütender Maßnahmen) für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung einer Behandlung und geplanter Besuche und Untersuchungen einschließlich Nachuntersuchungen.

    • Es liegen keine Daten vor, die auf eine bestimmte Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden Patienten unabhängig von ihrem Geschlecht einbezogen.

Ausschlusskriterien:

1. Spezifisch für FUTURE-001: Patient hat heilenden Darmkrebs.
2. Der Patient erhielt zuvor eine FGFR-gerichtete Therapie mit einem FGFR-Inhibitor.
3. Dem Patienten ist das Vorhandensein anderer Tumoren als der in der jeweiligen Kohorte untersuchten Entität (FUTURE-001: Darmkrebs) oder eines Sekundärtumors bekannt, bei dem es sich nicht um Plattenepithel- oder Basalzellkarzinome der Haut oder In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses handelt, die wirksam behandelt wurden. Der Sponsor beschließt, Patienten einzubeziehen, die eine Heilbehandlung erhalten haben und seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind
4. Dem Patienten sind unbehandelte oder symptomatische ZNS- oder leptomeningeale Metastasen bekannt.

5. Der Patient weist in der Vorgeschichte und/oder aktuelle Hinweise auf eine der folgenden Erkrankungen auf:

   1. Nicht tumorbedingte Veränderung der Calcium-Phosphor-Homöostase, die nach Ansicht des Prüfarztes als klinisch bedeutsam angesehen wird
   2. Ektopische Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm oder Myokard und Lunge, die nach Ansicht des Prüfarztes als klinisch bedeutsam angesehen werden
6. Der Patient erhält gleichzeitig eine fortlaufende systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie gegen Krebs oder eine andere Krebsbehandlung, die nicht im Studienprotokoll beschrieben ist (ausgenommen palliative Strahlentherapie nur zur Symptomkontrolle).
7. Der Patient hat eine Zirrhose im Stadium B nach Child-Pugh-Kriterien (oder schlimmer) oder eine Zirrhose (jeglichen Grades) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites infolge einer Zirrhose. Als klinisch bedeutsamer Aszites gilt Aszites infolge einer Zirrhose, die Diuretika oder eine Parazentese erfordert.
8. Der Patient hat bekannte allergische/überempfindliche Reaktionen auf mindestens einen der Behandlungsbestandteile.
9. Der Patient weist Hinweise auf oder bestehende Augenerkrankungen auf. einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung
10. Der Patient hat in den letzten 12 Monaten vor Studienbeginn andere schwere Krankheiten oder medizinische Beschwerden.
11. Beim Patienten ist eine aktive, unkontrollierbare Infektion bekannt.
12. Der Patient hat eine aktive disseminierte intravaskuläre Koagulation.
13. Der Patient hat eine andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Komplikationsrisiko für den Patienten darstellt oder die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirkung verringert.
14. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Studieneinschreibung an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen oder zeitgleich mit dieser Studie an einer klinischen Studie teilgenommen, es sei denn, es handelt sich um eine Beobachtungs-/nicht-interventionelle Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

15. Der Patient erhielt innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Behandlung mit einem der folgenden Mittel:

    1. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (der chirurgische Schnitt sollte vollständig verheilt sein)
    2. Strahlentherapie für erweitertes Feld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie für begrenztes Feld innerhalb von 2 Wochen
    3. Jedes Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen
16. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende eine Schwangerschaft planen. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen
17. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient erhielt zuvor eine gezielte Behandlung mit PD-(L)1 oder CTLA-4
18. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient hat eine aktive Autoimmunerkrankung oder hat eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen (z. B. die folgenden, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose; Patienten mit Vitiligo; Asthma, das im Kindesalter vollständig zurückgegangen ist und im Erwachsenenalter keinen Eingriff erfordert, können eingeschlossen werden Asthma, das einen medizinischen Eingriff mit Bronchodilatatoren erfordert, kann nicht berücksichtigt werden)
19. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient leidet an einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn eine systemische Steroidhormontherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder andere Äquivalente) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie
20. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient hat in der Vergangenheit eine unkontrollierte Infektion mit dem Human-Defizienz-Virus (HIV) oder eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B- oder C-Virus (HBV, HCV).
21. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient hat eine Organtransplantation erhalten
22. Spezifisch für FUTURE-001: Der Patient hat in der Vergangenheit eine interstitielle Lungenerkrankung