Eine Studie zur Untersuchung von GSK5733584 im Vergleich mit Chemotherapie bei Teilnehmern mit rezidivierendem Endometriumkarzinom (BEHOLD-Endometrial01)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer sind nur dann für die Studie geeignet, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Ist mindestens 18 Jahre alt und entspricht dem gesetzlichen Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) stattfindet.
• Hat histologisch bestätigtes rezidivierendes oder persistierendes Endometriumkarzinom, einschließlich, aber nicht beschränkt auf endometroide, seröse, klarzellige und endometriale Karzinosarkome. Gemischte epitheliale Karzinome sind zulässig.

• Hat mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherige systemische Behandlungslinien für EC erhalten. Bis zu 3 vorherige systemische Behandlungslinien sind akzeptabel, wenn eine Linie im adjuvanten/neoadjuvanten Setting verabreicht wurde. Die Definition vorheriger Therapielinien lautet wie folgt:

  • Adjuvante ± neoadjuvante Therapie zählt als eine Behandlungslinie.
  • Erhaltungstherapie gilt als Teil der vorhergehenden Linie und zählt nicht als eigenständige Linie.
  • Der Wechsel zu einem anderen Wirkstoff innerhalb derselben Klasse aufgrund von Toxizität (ohne Krankheitsprogression) gilt als Teil derselben Therapielinie.
  • Ungeplante Hinzufügung oder Umstellung auf ein neues Medikament einer anderen Klasse gilt als separate Therapielinie.
  • Hormontherapie wird NICHT als separate Linie gezählt.
• Muss eine vorherige platinbasierte Chemotherapie und eine anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1)-Therapie erhalten haben, entweder separat oder in Kombination. Teilnehmer, die nach Einschätzung des Prüfers oder behandelnden Arztes für eine vorherige PD-1/PD-L1-Inhibitortherapie ungeeignet sind (Kontraindikationen wie Immundefizienz, Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erforderte), sind teilnahmeberechtigt.

• Teilnehmer müssen ein platinfreies Intervall von weniger als 12 Monaten haben, wenn sie zuvor ausschließlich im adjuvanten Setting platinbasierte Therapie erhalten haben.

  • Wenn PD-L1/PD-1-Inhibitortherapie mit platinbasierter Behandlung verabreicht wurde, ist der Teilnehmer unabhängig davon teilnahmeberechtigt, ob das platinfreie Intervall (PFI) 12 Monate überschreitet.
  • Teilnehmer mit metastasierter Erkrankung, die eine Behandlung einschließlich gynäkologischer Chirurgie gefolgt von einem platinbasierten Schema erhielten, oder solche, die als platinunverträglich eingestuft werden, sind unabhängig davon teilnahmeberechtigt, ob das PFI 12 Monate überschreitet.
• Hat eine formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe zur Verfügung gestellt, die für die zentrale Beurteilung der B7-Homolog-4-Protein (B7-H4)-Expression ausreicht, wobei das Ergebnis des B7-H4-Expressionstests vor dem Randomisierungsdatum verfügbar sein muss.
• Hat ≥1 Zielherd gemäß RECIST 1.1 durch BICR-Eligibility-Review der Screening-Scans.
• Ist bereit, eine angemessene Verhütung zu verwenden. Die Verhütung sollte mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für Teilnehmer an klinischen Studien übereinstimmen.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Ist eine Teilnehmerin ohne Fortpflanzungsfähigkeit (PONCBP) ODER
  • Ist eine Teilnehmerin mit Fortpflanzungsfähigkeit (POCBP) und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr) mit geringer Benutzerabhängigkeit, 30 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) und während der Studieninterventionsperiode und für mindestens 8 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention und erklärt sich damit einverstanden, in diesem Zeitraum keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfer sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (z. B. Nichtbefolgung, kürzlich begonnen) im Verhältnis zur ersten Dosis der Studienintervention bewerten.

• Eine POCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochsensiblen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum gemäß lokalen Vorschriften) haben

  • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin von der Teilnahme ausgeschlossen werden, wenn das Serum-Schwangerschaftsergebnis positiv ist.
  • Zusätzliche Anforderungen an Schwangerschaftstests während und nach der Studienintervention sind im Protokoll beschrieben.
  • Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko der Einschließung einer Teilnehmerin mit einer früh unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.
• Ist in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung zu geben, einschließlich der Einhaltung der in der ICF und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
• Hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1.
• Hat eine angemessene Organfunktion.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Mesenchymale Tumoren des Uterus (Uterussarkome) und neuroendokriner Gebärmutterkrebs.
• Hat eine Malignität (außer der untersuchten Erkrankung), die innerhalb der letzten 36 Monate vor dem Randomisierungsdatum fortgeschritten ist oder eine aktive Behandlung erforderte, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen [z. B. Brust, Gebärmutterhals, Blase], die reseziert wurden ohne Anzeichen einer metastasierten Erkrankung oder die nach Einschätzung des Prüfers anderweitig als geheilt gelten.
• Hat jegliche Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Knochenmarktransplantation oder anderer solider Organtransplantation.
• Hat eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Studieninterventionskomponenten oder Hilfsstoffen oder andere Allergien, die nach Meinung des Prüfers oder medizinischen Monitors eine Teilnahme an der Studie kontraindizieren.
• Hat unbehandelte Hirn- oder Zentralnervensystem (ZNS)-Metastasen oder Hirn-/ZNS-Metastasen, die fortgeschritten sind (z. B. Hinweise auf neue oder vergrößernde Hirnmetastasen oder neue neurologische Symptome, die auf Hirn-/ZNS-Metastasen zurückzuführen sind). Teilnehmer mit zuvor behandelten und klinisch stabilen Hirn-/ZNS-Metastasen, die alle Kortikosteroidtherapie für ≥14 Tage vor dem Datum von C1D1 abgeschlossen haben, werden nicht von der Teilnahme ausgeschlossen.
• Hat jegliche Hinweise auf eine aktive interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder eine Vorgeschichte von ILD oder nicht-infektiöser Pneumonitis.
• Hat anhaltende unerwünschte Reaktion(en) von vorheriger Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangszustand vor der vorherigen Therapie erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie, Hörverlust, Vitiligo und Endokrinopathie, die mit Ersatztherapie behandelt wird, oder die der Prüfer in Übereinstimmung mit dem Sponsor als stabil oder nicht klinisch relevant für die Verträglichkeit der Studienintervention in der aktuellen klinischen Studie betrachtet.
• Hat eine schwerwiegende und/oder instabile medizinische oder psychiatrische Störung oder andere Zustände (einschließlich Laborbefundanomalien), die die Sicherheit des Teilnehmers, die Erlangung der Einwilligung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Datum von C1D1 eine größere Operation durchgeführt oder hat eine Vorgeschichte von lokaler Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor C1D1.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 eine Behandlung mit einem Prüfpräparat erhalten.
• Hat eine vorherige Therapie mit Topo1i (z. B. Irinotecan oder Topotecan) oder ADC mit einem Topo1i-Warhead oder B7-H4-zielgerichteter Therapie erhalten.
• Hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor C1D1 eine Behandlung mit zytotoxischen Chemotherapeutika oder anderen Antitumormitteln (einschließlich endokriner Therapie, molekular gezielter Therapie, Immuntherapie, Biotherapie und Prüfpräparat) erhalten; oder muss diese Medikamente während der Studie fortsetzen.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor C1D1 einen Lebendimpfstoff erhalten.Hinweis: mRNA- und adenovirusbasierte Coronavirus-Krankheit-2019 (COVID-19)-Impfstoffe gelten als nicht-lebend.
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor dem Datum von C1D1 eine Behandlung mit einem starken oder moderaten Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 oder CYP2D6, einem starken oder moderaten Induktor von CYP3A, einem Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) oder Breast Cancer Resistant Protein (BCRP) oder einem Induktor von P-gp erhalten oder erwartet deren Verwendung während der Studienteilnahme und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.
• Hat Medikamente verwendet, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern oder potenziell Torsades de pointes verursachen; oder muss diese Medikamente während der Studie fortsetzen.
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Thrombozyten oder roten Blutkörperchen) oder die Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) oder rekombinantem Erythropoetin) erhalten.

• Hat eine bekannte Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-Infektion UND erfüllt mindestens 1 der folgenden Kriterien:

  • Hat dokumentierte Hinweise auf Plasma-HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA) ≥50 c/mL innerhalb von 3 Monaten vor oder beim Screening. In den 3 bis 12 Monaten vor dem Screening sind konsistente Plasma-HIV-1-RNA-Spiegel <50 c/mL für die Einschreibung erforderlich; wenn mehrere Fälle von Plasma-HIV-1-RNA-Werten ≥50 c/mL in den 3 bis 12 Monaten vor dem Screening auftraten, ist der Teilnehmer nicht für die Einschreibung geeignet, es sei denn, nach Einschätzung des Prüfers waren die Erhöhungen weder anhaltend noch mit antiretroviraler Resistenz verbunden; ODER
  • Hat in den letzten 12 Monaten keine Cluster-of-Differentiation (CD)4-Zellzahlen gemessen (d. h. mindestens 2 separate Messungen im Abstand von mindestens 28 Tagen, von denen eine beim Screening durchgeführt werden muss); ODER
  • Hat in den letzten 12 Monaten CD4-Zellzahlwerte ≤350 Zellen/mm³ gehabt; ODER
  • Hat eine oder mehrere Änderungen in ihrem kombinierten antiretroviralen Therapieregime vorgenommen oder hat in den 3 Monaten vor dem Screening ein antiretrovirales Therapieregime erhalten, das nicht mit lokal empfohlenen Richtlinien übereinstimmt; ODER
  • Hat eine Vorgeschichte von HIV-assoziiertem Non-Hodgkin-Lymphom innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening oder eine Vorgeschichte von HIV-assoziiertem invasivem Gebärmutterhalskrebs; ODER
  • Hat innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening eine Behandlung mit einem HIV-1-immuntherapeutischen Impfstoff erhalten.
• Hat einen Alanin-Aminotransferase (ALT)-Wert >2,5× obere Grenze des Normalbereichs (ULN) und/oder für Teilnehmer mit dokumentierten Lebermetastasen/Tumorinfiltration einen ALT-Wert >5× ULN.
• Hat einen Gesamtbilirubinwert >1,5× ULN.
• Hat nach Einschätzung des Prüfers eine Zirrhose oder eine aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung, definiert durch das Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus-/Magenvarizen oder persistierendem Ikterus.

• Hat beim Screening dokumentiertes Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), es sei denn, beide folgenden Kriterien werden erfüllt:

  • Teilnehmer mit chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBsAg+) oder positivem HBcAb müssen mindestens 14 Tage vor C1D1 eine wirksame antivirale Therapie (d. h. mit Nukleos(t)id-Analoga [Tenofovir oder Entecavir]) erhalten und sind bereit, diese mindestens 6 Monate nach Behandlungsabbruch oder länger nach Ermessen des behandelnden Hepatologen fortzusetzen.
  • Die HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) muss gemäß institutionellen oder lokalen Richtlinien vor Beginn der Studienintervention ausreichend supprimiert sein.
• Hat ein positives Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor C1D1, es sei denn, die HCV-RNA ist negativ, was auf eine vergangene abgeheilte HCV-Infektion hinweist, einschließlich Teilnehmer, die eine kurative Behandlung durchlaufen haben.
• Hat ein positives HCV-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor C1D1.
• Hat QTc >470 Millisekunden (msec).
• Hat eine Vorgeschichte von angeborenem langem QT-Syndrom oder eine Vorgeschichte innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening von klinisch signifikanter oder unkontrollierter Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt, New York Heart Association Klasse III oder IV kongestiver Herzinsuffizienz [NYHA 1994] oder klinisch signifikanter Arrhythmie, die nicht durch Standardtherapie kontrolliert wird.
• Teilnehmer, die NUR Doxorubicin erhalten: Hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% oder weniger als die institutionelle untere Grenze des Normalbereichs.
• Hat eine aktive Nierenerkrankung (z. B. Infektion, Dialysebedarf oder eine andere signifikante Nierenerkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte).