A GSK5733584 és a kemoterápia összehasonlító vizsgálata visszatérő endometriumrákban szenvedő résztvevőknél (BEHOLD-Endometrial01)

Bevonási kritériumok:

A résztvevők csak akkor jogosultak a vizsgálatban való részvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

• Legalább 18 éves és elérte a beleegyezéshez szükséges joghatóság szerinti életkort abban a joghatóságban, ahol a vizsgálat zajlik, a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában.
• Hisztológiával igazolt visszatérő vagy perzisztens endometrium carcinoma, beleértve, de nem kizárólagosan endometrioid, serosus, clear cell és endometrium carcinosarcomát. Vegyes epiteliális carcinomák megengedettek.

• Átment legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi rendszeres kezelési vonalon EC-re vonatkozóan. Legfeljebb 3 korábbi rendszeres kezelési vonal elfogadható, ha az egyik vonalat adjuváns/neo-adjuváns beállításban alkalmazták. A korábbi kezelési vonalak definíciója a következő:

  • Az adjuváns ± neo-adjuváns terápia egy kezelési vonalként számít.
  • A karbantartó terápia az előző vonal részének tekintendő, és nem számít külön vonalként.
  • Egy másik hatóanyagra való átállás ugyanazon osztályon belül toxicitás miatt (betegségprogresszió nélkül) ugyanazon kezelési vonal részének tekintendő.
  • Nem tervezett hozzáadás vagy átállás új gyógyszerre más osztályba külön kezelési vonalként számít.
  • A hormonális terápia NEM számít külön vonalként.
• Korábban kapott platina-alapú kemoterápiát és anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) terápiát, külön-külön vagy kombinációban. A vizsgáló vagy kezelőorvos által korábbi PD-1/PD-L1 inhibitor terápiára alkalmatlannak ítélt résztvevők (pl. immunhiány, szisztémás kezelést igénylő autoimmun betegség) jogosultak.

• A résztvevőknek kevesebb, mint 12 hónapos platina-mentes intervallummal kell rendelkezniük, ha korábban kizárólag adjuváns beállításban kaptak platina-alapú terápiát.

  • Ha a PD-L1/PD-1 inhibitor terápiát platina-alapú kezeléssel együtt alkalmazták, a résztvevő jogosult, függetlenül attól, hogy a platina-mentes intervallum (PFI) meghaladja-e a 12 hónapot.
  • A metasztatikus betegségben szenvedő résztvevők, akik gyomorléti sebészeti kezelésen estek át, majd platina-alapú terápiát kaptak, vagy akiket a platina-alapú terápiára intoleránsnak ítéltek, jogosultak, függetlenül attól, hogy a PFI meghaladja-e a 12 hónapot.
• Formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumor szövetmintát adott, amely elegendő a B7 homolog 4 fehérje (B7-H4) expressziójának központi értékeléséhez, a B7-H4 expressziós teszt eredményével, amely a randomizálás időpontja előtt rendelkezésre áll.
• Van ≥1 célzott lézió RECIST 1.1 szerint a BICR jogosultsági áttekintése alapján a szűrővizsgálatokból.
• Hajlandó megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni. A fogamzásgátlásnak összhangban kell lennie a helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban résztvevők fogamzásgátlási módszereivel kapcsolatban.

• Női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes vagy szoptat, és az alábbi feltételek egyike teljesül:

  • Nem gyermekvállalásra képes résztvevő (PONCBP) VAGY
  • Gyermekvállalásra képes résztvevő (POCBP), és olyan, magas hatékonyságú (éves <1%-os kudarci arányú), alacsony felhasználói függőségű fogamzásgátlási módszert alkalmaz, amelyet 30 nappal a 1. ciklus 1. napja (C1D1) előtt, a vizsgálati intervenció időtartama alatt és legalább 8 hónappal a vizsgálati intervenció utolsó adása után alkalmaz, és beleegyezik, hogy ezen időszak alatt nem adományoz petesejteket (ovum, oocita) reprodukciós célra. A vizsgálónak értékelnie kell a fogamzásgátlási módszer meghiúsulásának lehetőségét (pl. nem betartás, nemrég bevezetett) a vizsgálati intervenció első adagjával összefüggésben.

• Egy POCBP-nek negatív, magas érzékenységű terhességi tesztet (vizelet vagy szerum, ahogyan a helyi előírások megkövetelik) kell végeznie 24 órán belül a vizsgálati intervenció első adása előtt.

  • Ha egy vizeletteszt nem erősíthető meg negatívként (pl. kétértelmű eredmény), szerum terhességi teszt szükséges. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a szerum terhességi eredmény pozitív.
  • A terhességi tesztelés további követelményei a vizsgálati intervenció alatt és után a protokollban vannak leírva.
  • A vizsgáló felelős az orvosi anamnézis, menstruációs anamnézis és a legutóbbi szexuális tevékenység áttekintéséért, hogy csökkentse a korán fel nem ismert terhességgel rendelkező résztvevő bevonásának kockázatát.
• Képes aláírni a tájékoztatott beleegyezést, beleértve az ICF-ben és a protokollban felsorolt követelmények és korlátozások betartását.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota 0 vagy 1.
• Megfelelő szervfunkcióval rendelkezik.

Kizárási kritériumok:

A résztvevők ki vannak zárva a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike teljesül:

• Uterus mesenchymalis tumorai (uterus szarkómák) és neuroendokrin uterus carcinoma.
• Van malignitása (kivéve a vizsgált betegséget), amely progresszált vagy aktív kezelést igényelt a randomizálás időpontja előtti utolsó 36 hónapban, kivéve bőr bazális sejtes vagy squamous sejtes carcinomáit vagy in situ carcinomákat (pl. mell, méhnyak, hólyag), amelyeket reszekcióval eltávolítottak metasztatikus betegség jele nélkül, vagy amelyeket a vizsgáló egyébként gyógyultnak ítél.
• Bármilyen korábbi allogén vagy autológ csontvelő-transzplantáció vagy más szilárd szervtranszplantáció előzménye.
• Ismert érzékenysége van a vizsgálati intervenció összetevőire vagy kiegészítő anyagaira, vagy más allergiája, amely a vizsgáló vagy orvosi monitor véleménye szerint ellenjavallja a vizsgálatban való részvételt.
• Kezeletlen agyi vagy központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkezik, vagy agyi/CNS metasztázisok, amelyek progresszáltak (pl. új vagy megnövekedett agyi metasztázis jele vagy új neurológiai tünetek, amelyek agyi/CNS metasztázisoknak tulajdoníthatók). A korábban kezelt és klinikailag stabil agyi/CNS metasztázisokkal rendelkező résztvevők, akik befejezték az összes kortikoszteroid terápiát ≥14 nappal a C1D1 időpontja előtt, nincsenek kizárva a részvételből.
• Bármilyen jele van jelenlegi Interstitialis tüdőbetegségnek (ILD) vagy pneumonitisnek, vagy korábbi ILD vagy nem fertőző pneumonitis előzménye.
• Folyamatos mellékhatás(oka) van korábbi terápiából, amely(ek) nem álltak vissza ≤1-es fokig vagy a korábbi terápiát megelőző alapállapotba, kivéve a hajhullást, halláscsökkenést, vitiligót és endokrinopátiát pótló terápiával kezelve, vagy amelyet a vizsgáló, a támogató egyetértésével, stabilnak vagy nem klinikailag relevánsnak ítél a vizsgálati intervenció tolerabilitása szempontjából a jelenlegi klinikai vizsgálatban.
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil orvosi vagy pszichiátriai rendellenesség vagy más állapot(ok) (beleértve a laboratóriumi értékelési eltéréseket), amelyek zavarhatják a résztvevő biztonságát, a tájékoztatott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Átment bármilyen nagyobb műtéten a C1D1 időpontja előtti 28 napon belül, vagy helyi sugárkezelés előzménye a C1D1 előtti 21 napon belül.
• Kapott vizsgálati szeres kezelést a C1D1 előtti 30 napon belül.
• Kapott korábbi terápiát Topo1i-vel (pl. irinotecan vagy topotecan) vagy ADC-vel Topo1i fegyverzettel, vagy B7-H4 célzott terápiával.
• Kapott kezelést bármilyen citotoxikus kemoterápiás gyógyszerrel vagy más antítumoros gyógyszerrel (beleértve endokrin terápiát, molekuláris célzott terápiát, immunterápiát, bioterápiát és vizsgálati gyógyszert) a C1D1 előtti 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, melyik a rövidebb; vagy szüksége van ezeknek a gyógyszereknek a folytatására a vizsgálat alatt.
• Kapott bármilyen élő vakcinát a C1D1 előtti 30 napon belül. Megjegyzés: az mRNA és adenovírus-alapú Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vakcinák nem élőnek számítanak.
• Kapott kezelést erős vagy közepes Cytochrome P450 (CYP) 3A4 vagy CYP2D6 inhibitorral, erős vagy közepes CYP3A induktorral, P-glycoprotein (P-gp) vagy Breast cancer resistant protein (BCRP) inhibitorral, vagy P-gp induktorral a C1D1 időpontja előtti 14 napon belül, vagy előre látja használatukat a vizsgálatban való részvétel alatt és a vizsgálati intervenció utolsó adása utáni 30 napig.
• Használt QT intervallumot meghosszabbító gyógyszereket vagy potenciálisan torsades de pointes-t okozókat; vagy szüksége van ezeknek a gyógyszereknek a folytatására a vizsgálat alatt.
• Kapott bármilyen vértermék transzfúziót (beleértve vérlemezkéket vagy vörösvértesteket) vagy kolónia-stimuláló faktorok (beleértve Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) vagy rekombináns eritropoetin) beadását a C1D1 előtti 14 napon belül.

• Ismert Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése VAN ÉS teljesül legalább 1 az alábbi kritériumok közül:

  • Dokumentált bizonyítéka van plazma HIV-1 Ribonucleic acid (RNA) ≥50 c/ml-re a szűrés előtti 3 hónapon belül vagy a szűréskor. A szűrés előtti 3-12 hónapban következetesen <50 c/ml plazma HIV1 RNA szintek szükségesek a bevonáshoz; ha többször is előfordult ≥50 c/ml plazma HIV-1 RNA érték a szűrés előtti 3-12 hónapban, a résztvevő nem jogosult a bevonásra, kivéve ha a vizsgáló értékelése szerint az emelkedések sem tartósak, sem nem kapcsolódnak antiretrovirális rezisztenciához; VAGY
  • Nem volt Cluster of differentiation (CD)4 sejtszám mérése az elmúlt 12 hónapban (azaz legalább 2 külön mérés, legalább 28 nap különbséggel, amelyek közül az egyiket a szűréskor kell elvégezni); VAGY
  • Volt bármilyen CD4 sejtszám értéke ≤350 sejt/mm3 az elmúlt 12 hónapban; VAGY
  • Volt 1 vagy több változás kombinált antiretrovirális terápiás rendszerében, vagy kapott antiretrovirális terápiás rendszert, amely nem összhangban van a helyileg ajánlott irányelvekkel a szűrés előtti 3 hónapban; VAGY
  • HIV-hez kapcsolódó non-Hodgkin lymphoma előzménye van a szűrés előtti 5 éven belül, vagy HIV-hez kapcsolódó invazív méhnyakrák előzménye; VAGY
  • Kapott kezelést HIV1 immunterápiás vakcinával a szűrés előtti 90 napon belül.
• Alanine aminotransferase (ALT) értéke >2.5× Upper limit of normal (ULN) és/vagy a májáttét/tumor infiltrációval dokumentált résztvevőknek ALT értéke >5× ULN.
• Total bilirubin értéke >1.5× ULN.
• Cirrhosis vagy jelenleg instabil máj- vagy epebetegség van a vizsgáló értékelése szerint, amelyet ascites, encephalopathia, coagulopathia, hypoalbuminemia, esophageal/gastric varices vagy perzisztens sárgaság jelenléte határoz meg.

• Dokumentált jelenléte van Hepatitis B surface antigen (HBsAg) és/vagy Hepatitis B core antibody (HBcAb) a szűréskor, kivéve ha mindkét következő kritérium teljesül:

  • A krónikus Hepatitis B vírus (HBV) fertőzéssel (HBsAg+) vagy pozitív HBcAb-val rendelkező résztvevőknek hatékony antivirális terápiát (azaz nukleoz(t)id analógokkal [Tenofovir vagy Entecavir]) kell kapniuk legalább 14 nappal a C1D1 előtt, és hajlandóak folytatni legalább 6 hónapig a kezelés abbahagyása után vagy tovább a kezelő hepatológus döntése szerint.
  • A HBV Deoxyribonucleic acid (DNA)-nak megfelelően kell lennie szupprimáltnak az intézményi vagy helyi irányelvek szerint a vizsgálati intervenció kezdete előtt.
• Pozitív Hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt eredménye van a szűréskor vagy a C1D1 előtti 3 hónapon belül, kivéve ha az HCV RNA negatív, ami múltbeli feloldódott HCV fertőzést jelez, beleértve a gyógykezelésen átesett résztvevőket.
• Pozitív HCV RNA teszt eredménye van a szűréskor vagy a C1D1 előtti 3 hónapon belül.
• QTc >470 milliszekundum (msec).
• Veleszületett hosszú QT szindróma előzménye van, vagy klinikailag jelentős vagy kontrollálatlan szívbetegség, akut myocard infarctus, New York Heart Association III. vagy IV. osztályú congestív szívbetegség [NYHA 1994], vagy klinikailag jelentős arrhythmia előzménye van a szűrés előtti 12 hónapon belül, amelyet nem kontrollálnak a standard of care terápiával.
• Csak Doxorubicint kapó résztvevők: Alapvonali Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% vagy kevesebb, mint az intézményi alsó normál határ.
• Bármilyen aktív veseállapot (pl. fertőzés, dialízis igény vagy más jelentős veseállapot, amely befolyásolhatja a résztvevő biztonságát).