Une étude pour investiguer le GSK5733584 comparé à la chimiothérapie chez les participants atteints de cancer de l'endomètre récidivant (BEHOLD-Endometrial01)

Critères d'inclusion :

Les participants sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

• Est âgé d'au moins 18 ans et est l'âge légal de consentement dans la juridiction où l'étude se déroule au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCI).
• Présente un carcinome de l'endomètre récurrent ou persistant confirmé histologiquement, y compris mais sans s'y limiter, les types endométrioïde, séreux, à cellules claires et le carcinosarcome de l'endomètre. Les carcinomes épithéliaux mixtes sont autorisés.

• A reçu au moins 1 et pas plus de 2 lignes de traitement systémique antérieur pour le CE. Jusqu'à 3 lignes de traitement systémique antérieur sont acceptables si une ligne a été administrée en contexte adjuvant/néoadjuvant. La définition des lignes de traitement antérieures est la suivante :

  • Un traitement adjuvant ± néoadjuvant compte pour une ligne de traitement.
  • Un traitement de maintenance est considéré comme faisant partie de la ligne précédente et ne compte pas comme une ligne indépendante.
  • Le passage à un autre agent de la même classe en raison d'une toxicité (sans progression de la maladie) est considéré comme faisant partie de la même ligne de traitement.
  • L'ajout non planifié ou le passage à un nouveau médicament d'une classe différente est considéré comme une ligne de traitement distincte.
  • L'hormonothérapie n'est PAS comptée comme une ligne distincte.
• Doit avoir reçu une chimiothérapie antérieure à base de platine et une thérapie anti-PD-1/anti-PD-L1, soit séparément, soit en combinaison. Les participants jugés inaptes à une thérapie antérieure par inhibiteur de PD-1/PD-L1 (contre-indications telles qu'une immunodéficience, une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique) selon l'évaluation de l'investigateur ou du médecin traitant sont éligibles.

• Les participants doivent avoir un intervalle libre de platine inférieur à 12 mois s'ils ont précédemment reçu une thérapie à base de platine uniquement en contexte adjuvant.

  • Si une thérapie par inhibiteur de PD-L1/PD-1 a été administrée avec un traitement à base de platine, le participant est éligible indépendamment du fait que l'intervalle libre de platine (ILP) dépasse 12 mois.
  • Les participants atteints d'une maladie métastatique ayant subi un traitement incluant une chirurgie gynécologique suivie d'un régime à base de platine, ou ceux jugés intolérants à une thérapie à base de platine, sont éligibles indépendamment du fait que l'ILP dépasse 12 mois.
• A fourni un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) suffisant pour l'évaluation centrale de l'expression de la protéine B7-H4, avec le résultat du test d'expression B7-H4 disponible avant la date de randomisation.
• Présente ≥1 lésion cible selon RECIST 1.1 par l'examen d'éligibilité BICR des scanners de dépistage.
• Accepte d'utiliser une contraception adéquate. L'utilisation de contraceptifs doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour les participants aux études cliniques.

• Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas, et si l'une des conditions suivantes s'applique :

  • Est une participante sans potentiel de procréation (PSPP) OU
  • Est une participante avec potentiel de procréation (PAPP) et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (avec un taux d'échec de <1% par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, 30 jours avant le jour 1 du cycle 1 (C1J1) et pendant la période d'intervention de l'étude et pendant au moins 8 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, et accepte de ne pas faire don d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de reproduction pendant cette période. L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (par exemple, non-observance, initiation récente) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.

• Une PAPP doit avoir un test de grossesse hautement sensible négatif (urine ou sérum selon les exigences locales) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

  • Si un test urinaire ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans ce cas, le participant doit être exclu de la participation si le résultat du test de grossesse sérique est positif.
  • Les exigences supplémentaires pour les tests de grossesse pendant et après l'intervention de l'étude sont décrites dans le protocole.
  • L'investigateur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour réduire le risque d'inclure une participante avec une grossesse précoce non détectée.
• Est capable de donner un consentement éclairé signé, y compris le respect des exigences et restrictions énumérées dans le FCI et dans le protocole.
• A un état général (Performance Status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• A une fonction organique adéquate.

Critères d'exclusion :

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Tumeurs mésenchymateuses de l'utérus (sarcomes utérins) et cancer neuroendocrinien de l'utérus.
• Présente une tumeur maligne (à l'exception de la maladie étudiée) qui a progressé ou nécessité un traitement actif au cours des 36 mois précédant la date de randomisation, à l'exception des carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires de la peau ou des carcinomes in situ [par exemple, sein, col de l'utérus, vessie] qui ont été réséqués sans preuve de maladie métastatique, ou qui est autrement considéré comme guéri par l'investigateur.
• A des antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue ou d'autre greffe d'organe solide.
• Présente une sensibilité connue aux composants de l'intervention de l'étude ou aux excipients, ou une autre allergie qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique la participation à l'étude.
• Présente des métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) non traitées ou des métastases cérébrales/SNC qui ont progressé (par exemple, preuve de nouvelle métastase cérébrale ou d'agrandissement, ou nouveaux symptômes neurologiques attribuables aux métastases cérébrales/SNC). Les participants avec des métastases cérébrales/SNC précédemment traitées et cliniquement stables et qui ont terminé toute corticothérapie pendant ≥14 jours avant la date de C1J1 ne sont pas exclus de la participation.
• Présente toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie actuelle, ou des antécédents de MPI ou de pneumopathie non infectieuse.
• Présente des effets indésirables persistants d'un traitement antérieur qui ne se sont pas résolus à ≤ Grade 1 ou au statut de base précédant le traitement antérieur, à l'exclusion de l'alopécie, de la perte auditive, du vitiligo et de l'endocrinopathie gérée par thérapie de substitution, ou que l'investigateur, avec l'accord du promoteur, considère comme stables ou non cliniquement pertinents pour la tolérance de l'intervention de l'étude dans la présente étude clinique.
• Présente tout trouble médical ou psychiatrique grave et/ou instable ou autre(s) condition(s) (y compris des anomalies d'évaluation de laboratoire) qui pourraient interférer avec la sécurité du participant, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
• A subi une chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la date de C1J1 ou a des antécédents de radiothérapie locale dans les 21 jours précédant C1J1.
• A reçu un traitement avec un agent expérimental dans les 30 jours précédant C1J1.
• A reçu un traitement antérieur avec un Topo1i (par exemple, irinotécan ou topotécan) ou un ADC avec une tête de guerre Topo1i, ou une thérapie ciblant B7-H4.
• A reçu un traitement avec tout médicament de chimiothérapie cytotoxique ou autre médicament antitumoral (y compris hormonothérapie, thérapie ciblée moléculaire, immunothérapie, biothérapie et médicament expérimental) dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant C1J1 ; ou doit continuer ces médicaments pendant l'étude.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant C1J1. Remarque : les vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) à base d'ARNm et d'adénovirus sont considérés comme non vivants.
• A reçu un traitement avec un inhibiteur puissant ou modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A4 ou CYP2D6, un inducteur puissant ou modéré du CYP3A, un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ou un inducteur de la P-gp dans les 14 jours précédant la date de C1J1, ou prévoit leur utilisation pendant la participation à l'étude et jusqu'à 30 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
• A utilisé des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou potentiellement causer des torsades de pointes ; ou doit continuer ces médicaments pendant l'étude.
• A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris plaquettes ou globules rouges) ou une administration de facteurs de croissance hématopoïétiques (y compris G-CSF, GM-CSF ou érythropoïétine recombinante) dans les 14 jours précédant C1J1.

• Présente une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ET répond à au moins 1 des critères suivants :

  • A une preuve documentée d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/mL dans les 3 mois précédant ou au dépistage. Dans les 3 à 12 mois précédant le dépistage, des niveaux d'ARN du VIH-1 plasmatique constamment <50 copies/mL sont requis pour l'inclusion ; si plusieurs occurrences de valeurs d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥50 copies/mL sont survenues dans les 3 à 12 mois précédant le dépistage, le participant n'est pas éligible pour l'inclusion à moins que, selon l'évaluation de l'investigateur, les élévations n'aient été ni persistantes ni associées à une résistance antirétrovirale ; OU
  • N'a pas eu de numération des cellules CD4 mesurée au cours des 12 derniers mois (c'est-à-dire au moins 2 mesures distinctes prises à au moins 28 jours d'intervalle, dont l'une doit être effectuée au dépistage) ; OU
  • A eu des valeurs de numération des cellules CD4 ≤350 cellules/mm³ au cours des 12 derniers mois ; OU
  • A eu un ou plusieurs changements dans son régime de thérapie antirétrovirale combinée ou a reçu un régime de thérapie antirétrovirale incompatible avec les directives recommandées localement au cours des 3 mois précédant le dépistage ; OU
  • A des antécédents de lymphome non hodgkinien associé au VIH dans les 5 ans précédant le dépistage ou des antécédents de cancer invasif du col de l'utérus associé au VIH ; OU
  • A reçu un traitement avec un vaccin immunothérapeutique contre le VIH-1 dans les 90 jours précédant le dépistage.
• A une valeur d'alanine aminotransférase (ALT) >2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou, pour les participants avec métastases/tumeur hépatique documentée, a une valeur d'ALT >5 fois la LSN.
• A une valeur de bilirubine totale >1,5 fois la LSN.
• Présente une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle selon l'évaluation de l'investigateur, définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques ou d'ictère persistant.

• Présente la présence documentée d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) et/ou d'anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) au dépistage, sauf s'ils remplissent les deux critères suivants :

  • Les participants avec une infection chronique par le virus de l'hépatite B (AgHBs+) ou anti-HBc positifs doivent recevoir un traitement antiviral efficace (c'est-à-dire avec des analogues nucléos(t)idiques [Ténofovir ou Entécavir]) pendant au moins 14 jours avant C1J1 et acceptent de continuer pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement ou plus longtemps à la discrétion de l'hépatologue traitant.
  • L'ADN du VHB doit être suffisamment supprimé, selon les directives institutionnelles ou locales, avant le début de l'intervention de l'étude.
• A un résultat positif au test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) au dépistage ou dans les 3 mois précédant C1J1, sauf si l'ARN du VHC est négatif, indiquant une infection par le VHC résolue dans le passé, y compris les participants ayant subi un traitement curatif.
• A un résultat positif au test d'ARN du VHC au dépistage ou dans les 3 mois précédant C1J1.
• A un QTc >470 millisecondes (ms).
• A des antécédents de syndrome du QT long congénital ou des antécédents dans les 12 mois précédant le dépistage de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, d'infarctus aigu du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association [NYHA 1994], ou d'arythmie cliniquement significative non contrôlée par la thérapie standard.
• Participants recevant uniquement de la doxorubicine : A une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base <50% ou inférieure à la limite inférieure normale institutionnelle.
• Présente toute condition rénale active (par exemple, infection, nécessité de dialyse, ou toute autre condition rénale significative qui pourrait affecter la sécurité du participant).