Un estudio para investigar GSK5733584 en comparación con quimioterapia en participantes con cáncer de endometrio recurrente (BEHOLD-Endometrial01)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

• Tiene al menos 18 años de edad y es mayor de edad para dar consentimiento en la jurisdicción donde se lleva a cabo el estudio en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
• Tiene carcinoma endometrial recurrente o persistente confirmado histológicamente, incluidos, entre otros, endometrioide, seroso, de células claras y carcinosarcoma endometrial. Se permiten carcinomas epiteliales mixtos.

• Ha recibido al menos 1 línea y no más de 2 líneas de tratamiento sistémico previo para CE. Se aceptan hasta 3 líneas de tratamiento sistémico previo si una línea se administró en el contexto adyuvante/neoadyuvante. La definición de líneas de terapia previas es la siguiente:

  • La terapia adyuvante ± neoadyuvante cuenta como una línea de tratamiento.
  • La terapia de mantenimiento se considera parte de la línea anterior y no cuenta como una línea independiente.
  • Cambiar a otro agente dentro de la misma clase debido a toxicidad (sin progresión de la enfermedad) se considera parte de la misma línea de terapia.
  • La adición no planificada o el cambio a un nuevo fármaco de una clase diferente se considera una línea de terapia separada.
  • La terapia hormonal NO se cuenta como una línea separada.
• Debe haber recibido quimioterapia previa basada en platino y terapia anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1), ya sea por separado o en combinación. Los participantes considerados no aptos para una terapia previa con inhibidor de PD-1/PD-L1 (contraindicaciones como inmunodeficiencia, enfermedad autoinmune que requirió tratamiento sistémico) según lo determine el investigador o el médico tratante son elegibles.

• Los participantes deben tener un intervalo libre de platino de menos de 12 meses si recibieron terapia basada en platino únicamente en el contexto adyuvante.

  • Si se administró terapia con inhibidor de PD-L1/PD-1 junto con tratamiento basado en platino, el participante es elegible independientemente de si el intervalo libre de platino (ILP) excede los 12 meses.
  • Los participantes con enfermedad metastásica que recibieron tratamiento que incluyó cirugía ginecológica seguida de un régimen basado en platino, o aquellos considerados intolerantes a la terapia basada en platino, son elegibles independientemente de si el ILP excede los 12 meses.
• Ha proporcionado una muestra de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) suficiente para la evaluación central de la expresión de la proteína B7 homolog 4 (B7-H4), con el resultado de la prueba de expresión de B7-H4 disponible antes de la fecha de aleatorización.
• Tiene ≥1 lesión diana según RECIST 1.1 según la revisión de elegibilidad del BICR de las exploraciones de cribado.
• Está dispuesto a utilizar anticoncepción adecuada. El uso de anticonceptivos debe ser coherente con las normativas locales sobre los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando, y se aplica 1 de las siguientes condiciones:

  • Es una participante con potencial no reproductivo (PPNR) O
  • Es una participante con potencial reproductivo (PPR) y utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo de <1% por año), con baja dependencia del usuario, 30 días antes del Día 1 del Ciclo 1 (D1C1) y durante el período de intervención del estudio y durante al menos 8 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, y acepta no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante este período. El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (p. ej., incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

• Una PPR debe tener una prueba de embarazo altamente sensible (orina o suero según lo requieran las normativas locales) negativa dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

  • Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (p. ej., resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
  • Los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio se describen en el protocolo.
  • El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una participante con un embarazo temprano no detectado.
• Es capaz de dar consentimiento informado firmado, incluido el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el FCI y en el protocolo.
• Tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Tiene una función orgánica adecuada.

Criterios de exclusión:

Los participantes son excluidos del estudio si se aplica alguno de los criterios siguientes:

• Tumores mesenquimales del útero (sarcomas uterinos) y cáncer uterino neuroendocrino.
• Tiene una malignidad (excepto la enfermedad en estudio) que ha progresado o ha requerido tratamiento activo en los últimos 36 meses anteriores a la fecha de aleatorización, excepto carcinomas de células basales o escamosas de la piel o carcinomas in situ (p. ej., mama, cuello uterino, vejiga) que han sido resecados sin evidencia de enfermedad metastásica, o que el investigador considere curada.
• Tiene cualquier antecedente de trasplante alogénico o autólogo de médula ósea u otro trasplante de órgano sólido.
• Tiene sensibilidad conocida a los componentes o excipientes de la intervención del estudio u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico, contraindique la participación en el estudio.
• Tiene metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o metástasis cerebrales/SNC que han progresado (p. ej., evidencia de nueva metástasis cerebral o que aumenta de tamaño o nuevos síntomas neurológicos atribuibles a metástasis cerebrales/SNC). Los participantes con metástasis cerebrales/SNC previamente tratadas y clínicamente estables y que han completado toda la terapia con corticosteroides durante ≥14 días antes de la fecha del D1C1 no están excluidos de la participación.
• Tiene cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis actual o antecedentes previos de EPI o neumonitis no infecciosa.
• Tiene reacción(es) adversa(s) en curso de terapia previa que no se ha(n) recuperado a ≤ Grado 1 o al estado basal anterior a la terapia previa, excluyendo alopecia, pérdida auditiva, vitíligo y endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo, o que el investigador, con el acuerdo del patrocinador, considere estable o no clínicamente relevante para la tolerabilidad de la intervención del estudio en el estudio clínico actual.
• Tiene cualquier trastorno médico o psiquiátrico grave y/o inestable u otra(s) condición(es) (incluidas anomalías en la evaluación de laboratorio) que pueda(n) interferir con la seguridad del participante, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Se ha sometido a cualquier cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la fecha del D1C1 o tiene antecedentes de radioterapia local dentro de los 21 días anteriores al D1C1.
• Ha recibido tratamiento con un agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al D1C1.
• Ha recibido terapia previa con Topo1i (p. ej., irinotecán o topotecán) o ADC con una cabeza de guerra Topo1i, o terapia dirigida a B7-H4.
• Ha recibido tratamiento con cualquier fármaco de quimioterapia citotóxica u otros fármacos antitumorales (incluida terapia endocrina, terapia dirigida molecular, inmunoterapia, bioterapia y fármaco en investigación) dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes del D1C1; o necesita continuar estos fármacos durante el estudio.
• Ha recibido cualquier vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al D1C1. Nota: Las vacunas contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) basadas en ARNm y adenovirus se consideran no vivas.
• Ha recibido tratamiento con inhibidor fuerte o moderado del Citocromo P450 (CYP) 3A4 o CYP2D6, inductor fuerte o moderado de CYP3A, inhibidor de P-glucoproteína (P-gp) o Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), o inductor de P-gp dentro de los 14 días anteriores a la fecha del D1C1 o anticipa su uso durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Ha utilizado fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT o potencialmente causar torsades de pointes; o necesita continuar estos medicamentos durante el estudio.
• Ha recibido cualquier transfusión de productos sanguíneos (incluidas plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluido factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) o eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días anteriores al D1C1.

• Tiene una infección por Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida Y cumple al menos 1 de los criterios siguientes:

  • Tiene evidencia documentada de ARN del VIH-1 en plasma ≥50 c/mL dentro de los 3 meses anteriores o en el cribado. En los 3 a 12 meses anteriores al cribado, se requieren niveles de ARN del VIH-1 en plasma consistentemente <50 c/mL para la inscripción; si ocurrieron múltiples instancias de valores de ARN del VIH-1 en plasma ≥50 c/mL en los 3 a 12 meses anteriores al cribado, el participante no es elegible para la inscripción a menos que, según la evaluación del investigador, las elevaciones no fueran persistentes ni estuvieran asociadas con resistencia antirretroviral; O
  • No ha tenido recuentos de células Cluster de diferenciación (CD)4 medidos en los últimos 12 meses (es decir, al menos 2 mediciones separadas tomadas con un mínimo de 28 días de diferencia, 1 de las cuales debe realizarse en el cribado); O
  • Ha tenido cualquier valor de recuento de células CD4 ≤350 células/mm³ en los últimos 12 meses; O
  • Ha tenido 1 o más cambios en su régimen de terapia antirretroviral combinada o ha recibido un régimen de terapia antirretroviral inconsistente con las pautas recomendadas localmente durante los 3 meses anteriores al cribado; O
  • Tiene antecedentes de linfoma no Hodgkin asociado al VIH dentro de los 5 años anteriores al cribado o antecedentes de cáncer cervical invasivo asociado al VIH; O
  • Ha recibido tratamiento con una vacuna inmunoterapéutica del VIH-1 dentro de los 90 días anteriores al cribado.
• Tiene un valor de Alanina aminotransferasa (ALT) >2.5× Límite superior de la normalidad (LSN) y/o para participantes con metástasis/tumor infiltrante hepático documentado tiene un valor de ALT >5× LSN.
• Tiene un valor de bilirrubina total >1.5× LSN.
• Tiene cirrosis o enfermedad hepática o biliar inestable actual según evaluación del investigador definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas/gástricas o ictericia persistente.

• Tiene presencia documentada de antígeno de superficie de la Hepatitis B (HBsAg) y/o anticuerpo contra el core de la Hepatitis B (HBcAb) en el cribado a menos que cumpla ambos criterios siguientes:

  • Los participantes con infección crónica por Virus de la Hepatitis B (VHB) (HBsAg+) o HBcAb positivo deben estar recibiendo terapia antiviral efectiva (es decir, con análogos de nucleós(t)idos [Tenofovir o Entecavir]) durante al menos 14 días antes del D1C1 y están dispuestos a continuar durante al menos 6 meses después de la discontinuación del tratamiento o más tiempo a discreción del hepatólogo tratante.
  • El ADN del VHB debe estar adecuadamente suprimido, según las pautas institucionales o locales, antes del inicio de la intervención del estudio.
• Tiene un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el Virus de la Hepatitis C (VHC) en el cribado o dentro de los 3 meses anteriores al D1C1 a menos que el ARN del VHC sea negativo, lo que indica una infección pasada resuelta por VHC, incluidos participantes que han recibido tratamiento curativo.
• Tiene un resultado positivo de la prueba de ARN del VHC en el cribado o dentro de los 3 meses anteriores al D1C1.
• Tiene QTc >470 milisegundos (mseg).
• Tiene antecedentes de síndrome de QT largo congénito o antecedentes dentro de los 12 meses anteriores al cribado de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA 1994], o arritmia clínicamente significativa no controlada por terapia estándar.
• Participantes que reciben Doxorrubicina ÚNICAMENTE: Tiene fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal <50% o menor que el límite inferior normal institucional.
• Tiene cualquier condición renal activa (p. ej., infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra condición renal significativa que pueda afectar la seguridad del participante).