Um Estudo para Investigar o GSK5733584 Comparado com Quimioterapia em Participantes com Cancro do Endométrio Recorrente (BEHOLD-Endometrial01)

Critérios de Inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

• Tem pelo menos 18 anos de idade e é maior de idade para consentir na jurisdição onde o estudo decorre no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado (FCI).
• Tem carcinoma endometrial recorrente ou persistente confirmado histologicamente, incluindo, mas não limitado a, endometrioide, seroso, de células claras e carcinossarcoma endometrial. Carcinomas epiteliais mistos são permitidos.

• Submeteu-se a pelo menos 1 e não mais do que 2 linhas de tratamento sistémico prévio para CE. Até 3 linhas de tratamento sistémico prévio são aceitáveis se uma linha foi administrada no contexto adjuvante/neo-adjuvante. A definição de linhas de terapia prévias é a seguinte:

  • A terapia adjuvante ± neo-adjuvante conta como uma linha de tratamento.
  • A terapia de manutenção é considerada parte da linha precedente e não conta como uma linha independente.
  • A mudança para outro agente dentro da mesma classe devido a toxicidade (sem progressão da doença) é considerada parte da mesma linha de terapia.
  • A adição não planeada ou mudança para um novo fármaco de uma classe diferente é considerada uma linha de terapia separada.
  • A terapia hormonal NÃO é contada como uma linha separada.
• Deve ter recebido quimioterapia prévia à base de platina e terapia anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1), separadamente ou em combinação. Participantes considerados inadequados para terapia prévia com inibidor de PD-1/PD-L1 (contra-indicações como imunodeficiência, doença autoimune que exigiu tratamento sistémico) conforme determinado pelo investigador ou médico assistente são elegíveis.

• Os participantes devem ter um intervalo livre de platina inferior a 12 meses se anteriormente receberam terapia à base de platina apenas no contexto adjuvante.

  • Se a terapia com inibidor de PD-L1/PD-1 foi administrada com tratamento à base de platina, o participante é elegível independentemente de o Intervalo Livre de Platina (ILP) exceder 12 meses.
  • Participantes com doença metastática que foram submetidos a tratamento incluindo cirurgia ginecológica seguida de um regime à base de platina, ou aqueles considerados intolerantes à terapia à base de platina, são elegíveis independentemente de o ILP exceder 12 meses.
• Forneceu uma amostra de tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina (FFPE) suficiente para a avaliação central da expressão da proteína B7 homolog 4 (B7-H4), com o resultado do teste de expressão de B7-H4 disponível antes da data de randomização.
• Tem ≥1 Lesão Alvo por RECIST 1.1 conforme revisão de elegibilidade por BICR das imagens de rastreio.
• Está disposto a usar contraceção adequada. O uso de contraceção deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou a amamentar, e 1 das seguintes condições se aplicar:

  • É uma Participante de Potencial Não Reprodutivo (PPNR) OU
  • É uma Participante de Potencial Reprodutivo (PPR) e usa um método contracetivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano), com baixa dependência do utilizador, 30 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1) e durante o período de intervenção do estudo e durante pelo menos 8 meses após a última dose da intervenção do estudo e concorda não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante este período. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contracetivo (por exemplo, não cumprimento, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

• Uma PPR deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro conforme exigido pelos regulamentos locais) nas 24 horas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo

  • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez no soro. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado do teste de gravidez no soro for positivo.
  • Requisitos adicionais para testes de gravidez durante e após a intervenção do estudo são descritos no protocolo.
  • O investigador é responsável pela revisão do historial médico, historial menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma participante com uma gravidez precoce não detetada.
• É capaz de dar consentimento informado assinado, incluindo o cumprimento dos requisitos e restrições listados no FCI e no protocolo.
• Tem um estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Tem função orgânica adequada.

Critérios de Exclusão:

Os participantes são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• Tumores mesenquimais do útero (sarcomas uterinos) e cancro uterino neuroendócrino.
• Tem uma neoplasia maligna (exceto a doença em estudo) que progrediu ou exigiu tratamento ativo nos últimos 36 meses antes da data de randomização, exceto carcinomas basocelulares ou espinocelulares da pele ou carcinomas in situ [por exemplo, mama, colo do útero, bexiga] que foram ressecados sem evidência de doença metastática, ou que de outra forma seja considerado curado pelo investigador.
• Tem qualquer historial de transplante alogénico ou autólogo de medula óssea prévio ou outro transplante de órgão sólido.
• Tem sensibilidade conhecida aos componentes da intervenção do estudo ou excipientes ou outra alergia que, na opinião do investigador ou monitor médico, contra-indique a participação no estudo.
• Tem metástases cerebrais ou do Sistema Nervoso Central (SNC) não tratadas ou metástases cerebrais/do SNC que progrediram (por exemplo, evidência de nova metástase cerebral ou em crescimento ou novos sintomas neurológicos atribuíveis a metástases cerebrais/do SNC). Participantes com metástases cerebrais/do SNC previamente tratadas e clinicamente estáveis e que completaram toda a terapia com corticosteroides por ≥14 dias antes da data de C1D1 não são excluídos da participação.
• Tem qualquer evidência de Doença Pulmonar Intersticial (DPI) atual ou pneumonite ou um historial prévio de DPI ou pneumonite não infecciosa.
• Tem reação(ões) adversa(s) em curso de terapia prévia que não recuperou(aram) para ≤ Grau 1 ou para o estado basal anterior à terapia prévia, excluindo alopecia, perda auditiva, vitiligo e endocrinopatia gerida com terapia de substituição, ou que o investigador, com o acordo do patrocinador, considere estável ou não clinicamente relevante para a tolerabilidade da intervenção do estudo no atual estudo clínico.
• Tem qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico sério e/ou instável ou outra(s) condição(ões) (incluindo anormalidades na avaliação laboratorial) que possa(m) interferir com a segurança do participante, obtenção do consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Submeteu-se a qualquer cirurgia maior dentro de 28 dias antes da data de C1D1 ou tem historial de radioterapia local dentro de 21 dias antes de C1D1.
• Recebeu tratamento com um agente em investigação dentro de 30 dias antes de C1D1.
• Recebeu terapia prévia com Topo1i (por exemplo, irinotecano ou topotecano) ou ADC com uma ogiva Topo1i, ou terapia direcionada a B7-H4.
• Recebeu tratamento com quaisquer fármacos de quimioterapia citotóxica ou outros fármacos antitumorais (incluindo terapia endócrina, terapia molecular direcionada, imunoterapia, bioterapia e fármaco em investigação) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes de C1D1; ou precisa de continuar estes fármacos durante o estudo.
• Recebeu qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes de C1D1.Nota: As vacinas baseadas em mRNA e adenovírus para a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) são consideradas não vivas.
• Recebeu tratamento com inibidor forte ou moderado do Citocromo P450 (CYP) 3A4 ou CYP2D6, indutor forte ou moderado do CYP3A, inibidor da P-glicoproteína (P-gp) ou Proteína de Resistência ao Cancro da Mama (BCRP), ou indutor da P-gp dentro de 14 dias antes da data de C1D1 ou antecipa o seu uso durante a participação no estudo e até 30 dias após a última dose da intervenção do estudo.
• Usou fármacos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou potencialmente causarem torsades de pointes; ou precisa de continuar estes medicamentos durante o estudo
• Recebeu qualquer transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimuladores de colónias (incluindo Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos (G-CSF), Fator Estimulador de Colónias de Granulócitos-Macrófagos (GM-CSF) ou eritropoietina recombinante) dentro de 14 dias antes de C1D1.

• Tem uma infeção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) E cumpre pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • Tem evidência documentada de Ácido Ribonucleico (ARN) do VIH-1 no plasma ≥50 c/mL dentro de 3 meses antes ou no rastreio. Nos 3 a 12 meses antes do rastreio, são necessários níveis de ARN do VIH-1 no plasma consistentemente <50 c/mL para inscrição; se múltiplas ocorrências de valores de ARN do VIH-1 no plasma ≥50 c/mL ocorreram nos 3 a 12 meses antes do rastreio, o participante não é elegível para inscrição a menos que, conforme avaliação do investigador, as elevações não foram persistentes nem associadas a resistência antirretroviral; OU
  • Não teve contagens de células Cluster of differentiation (CD)4 medidas nos últimos 12 meses (ou seja, pelo menos 2 medições separadas com um intervalo mínimo de 28 dias, 1 das quais deve ser realizada no rastreio); OU
  • Teve quaisquer valores de contagem de células CD4 ≤350 células/mm3 nos últimos 12 meses; OU
  • Teve 1 ou mais alterações no seu regime de terapia antirretroviral combinada ou recebeu um regime de terapia antirretroviral inconsistente com as diretrizes recomendadas localmente durante os 3 meses antes do rastreio; OU
  • Tem um historial de linfoma não-Hodgkin associado ao VIH dentro de 5 anos antes do rastreio ou um historial de cancro cervical invasivo associado ao VIH; OU
  • Recebeu tratamento com uma vacina imunoterapêutica para VIH-1 dentro de 90 dias antes do rastreio.
• Tem um valor de Alanina aminotransferase (ALT) >2.5× Limite Superior do Normal (LSN) e/ou para participantes com metástases hepáticas/infiltração tumoral documentada tem um valor de ALT >5x LSN
• Tem um valor de bilirrubina total >1.5x LSN.
• Tem cirrose ou doença hepática ou biliar atual instável por avaliação do investigador definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/gástricas ou icterícia persistente.

• Tem presença documentada de Antigénio de superfície da Hepatite B (HBsAg) e/ou Anticorpo do núcleo da Hepatite B (HBcAb) no rastreio a menos que cumpram ambos os seguintes critérios:

  • Participantes com infeção crónica pelo Vírus da Hepatite B (VHB) (HBsAg+) ou HBcAb positivo são obrigados a receber terapia antiviral eficaz (ou seja, com análogos de nucleos(t)ídeos [Tenofovir ou Entecavir]) durante pelo menos 14 dias antes de C1D1 e estão dispostos a continuar durante pelo menos 6 meses após a descontinuação do tratamento ou mais tempo a critério do hepatologista assistente.
  • O Ácido Desoxirribonucleico (ADN) do VHB deve estar adequadamente suprimido, conforme diretrizes institucionais ou locais, antes do início da intervenção do estudo.
• Tem um resultado positivo do teste de anticorpos do Vírus da Hepatite C (VHC) no rastreio ou dentro de 3 meses antes de C1D1, a menos que o ARN do VHC seja negativo, indicando infeção por VHC resolvida no passado, incluindo participantes que foram submetidos a tratamento curativo.
• Tem um resultado positivo do teste de ARN do VHC no rastreio ou dentro de 3 meses antes de C1D1.
• Tem QTc >470 milissegundos (mseg)
• Tem um historial de síndrome de QT longo congénito ou um historial dentro de 12 meses antes do rastreio de doença cardíaca clinicamente significativa ou não controlada, enfarte agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association [NYHA 1994], ou arritmia clinicamente significativa não controlada pela terapia padrão.
• Participantes a receber APENAS Doxorrubicina: Tem Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) basal <50% ou inferior ao limite inferior normal institucional.
• Tem qualquer condição renal ativa (por exemplo, infeção, necessidade de diálise, ou qualquer outra condição renal significativa que possa afetar a segurança do participante).