En studie for å undersøke GSK5733584 sammenlignet med kjemoterapi hos deltakere med tilbakevendende livmorhalskreft (BEHOLD-Endometrial01)

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kvalifisert til å inkluderes i studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

• Er minst 18 år gammel og myndighetsalderen for samtykke i jurisdiksjonen der studien finner sted på tidspunktet for signering av informert samtykkeerklæring (ICF).
• Har histologisk bekreftet tilbakevendende eller vedvarende endometriecarcinom, inkludert men ikke begrenset til endometroid, serøst, klarcelle og endometriecarcinosarkom. Blandede epitelcarcinomer er tillatt.

• Har gjennomgått minst 1 og ikke mer enn 2 tidligere systemiske behandlingslinjer for EC. Opptil 3 tidligere systemiske behandlingslinjer er akseptable hvis en linje ble gitt i adjuverende/neo-adjuvant setting. Definisjonen av tidligere behandlingslinjer er som følger:

  • Adjuverende ± neo-adjuvant terapi teller som én behandlingslinje.
  • Vedlikeholdsterapi regnes som en del av den foregående linjen og teller ikke som en uavhengig linje.
  • Å bytte til et annet middel i samme klasse på grunn av toksisitet (uten sykdomsprogresjon) regnes som en del av samme behandlingslinje.
  • Uplanlagt tillegg eller bytte til et nytt legemiddel i en annen klasse regnes som en egen behandlingslinje.
  • Hormonell terapi regnes IKKE som en egen linje.
• Må ha mottatt tidligere platina-basert kjemoterapi og anti-Programmert celletedelse 1 (PD-1)/anti-Programmert celletedelsesligand 1 (PD-L1) terapi, enten separat eller i kombinasjon. Deltakere som anses som uegnede for tidligere PD-1/PD-L1-hemmerterapi (kontraindikasjoner som immunsvikt, autoimmun sykdom som krevde systemisk behandling) som bestemt av forskeren eller behandlende lege, er kvalifisert.

• Deltakere må ha en platinafri intervall på mindre enn 12 måneder hvis de tidligere har mottatt platina-basert terapi utelukkende i adjuverende setting.

  • Hvis PD-L1/PD-1-hemmerterapi ble administrert sammen med platina-basert behandling, er deltakeren kvalifisert uavhengig av om platinafri intervall (PFI) overstiger 12 måneder.
  • Deltakere med metastatisk sykdom som gjennomgikk behandling inkludert gynekologisk kirurgi etterfulgt av en platina-basert regim, eller de som anses som intolerante for platina-basert terapi, er kvalifisert uavhengig av om PFI overstiger 12 måneder.
• Har levert en formalinfiksert, paraffininnbydet (FFPE) vevsprøve som er tilstrekkelig for sentral vurdering av B7 homolog 4 protein (B7-H4) ekspresjon, med resultatet av B7-H4 ekspresjonstesting tilgjengelig før randomiseringsdatoen.
• Har ≥1 mållæsjon per RECIST 1.1 ved BICR kvalifiseringsgjennomgang av screening-scannere.
• Er villig til å bruke adekvat prevensjon. Prevensjonsbruk bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og 1 av følgende betingelser gjelder:

  • Er en deltaker uten barnepotensial (PONCBP) ELLER
  • Er en deltaker med barnepotensial (POCBP) og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1% per år), med lav brukeravhengighet, 30 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1) og under studieintervensjonsperioden og i minst 8 måneder etter siste dose av studieintervensjon og samtykker i ikke å donere egg (ova, eggceller) til formålet reproduksjon i denne perioden. Forskeren bør vurdere potensialet for prevensjonsmetodefeil (f.eks. manglende overholdelse, nylig påbegynt) i forhold til første dose av studieintervensjon.

• En POCBP må ha en negativ svært følsom graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før første dose av studieintervensjon

  • Hvis en urintest ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), kreves en serum graviditetstest. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse hvis serum graviditetsresultatet er positivt.
  • Ytterligere krav til graviditetstesting under og etter studieintervensjon er beskrevet i protokollen.
  • Forskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en deltaker med en tidlig uoppdaget graviditet.
• Er i stand til å gi signert informert samtykke inkludert overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i protokollen.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0 eller 1.
• Har adekvat organfunksjon.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere er ekskludert fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

• Mesenchymale svulster i livmoren (uterinsarkomer) og neuroendokrin livmorcancer.
• Har en malignitet (bortsett fra studiens sykdom) som har progrediert eller krevd aktiv behandling innen de siste 36 månedene før randomiseringsdatoen, unntatt basalcelle- eller skivepitelcarcinomer i huden eller in-situ-carcinomer [f.eks. bryst, livmorhals, blære] som er resekert uten tegn til metastatisk sykdom, eller som ellers anses som kurert av forskeren.
• Har noen historie med tidligere allogen eller autolog benmargstransplantasjon eller annen fast organ transplantasjon.
• Har kjent følsomhet for studieintervensjonskomponenter eller hjelpestoffer eller annen allergi som, etter forskerens eller medisinsk overvåkers mening, kontraindicerer deltakelse i studien.
• Har ubehandlede hjernemetastaser eller sentralnervesystem (CNS) metastaser eller hjerne/CNS metastaser som har progrediert (f.eks. tegn på ny eller økende hjernemetastase eller nye nevrologiske symptomer tilskrevet hjerne/CNS metastaser). Deltakere med tidligere behandlede og klinisk stabile hjerne/CNS metastaser og som har fullført all kortikosteroidterapi i ≥14 dager før C1D1-datoen er ikke ekskludert fra deltakelse.
• Har noen indikasjon på nåværende interstitiell lungesykdom (ILD) eller pneumonitt eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har pågående bivirkning(er) fra tidligere terapi som ikke har kommet seg til ≤ Grad 1 eller til basislinjestatus før tidligere terapi, unntatt alopeci, hørselstap, vitiligo og endokrinopati behandlet med erstatningsterapi, eller som forskeren, med sponsor enighet, anser som stabil eller ikke klinisk relevant for tolerabiliteten av studieintervensjon i den nåværende kliniske studien.
• Har noen alvorlig og/eller ustabil medisinsk eller psykiatrisk lidelse eller annen tilstand (inkludert laboratorievurderingsabnormaliteter) som kan forstyrre deltakerens sikkerhet, innhenting av informert samtykke, eller overholdelse av studien prosedyrer.
• Har gjennomgått større kirurgi innen 28 dager før C1D1-datoen eller historie med lokal stråleterapi innen 21 dager før C1D1.
• Har mottatt behandling med en undersøkt substans innen 30 dager før C1D1.
• Har mottatt tidligere terapi med Topo1i (f.eks. irinotekan eller topotekan) eller ADC med et Topo1i stridshode, eller B7-H4-målrettet terapi.
• Har mottatt behandling med cytotoksiske kjemoterapilegemidler eller andre antikreftmidler (inkludert endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, bioterapi og undersøkt legemiddel) innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før C1D1; eller trenger å fortsette disse legemidlene under studien.
• Har mottatt noe levende vaksine innen 30 dager før C1D1.Merk: mRNA- og adenovirusbaserte Coronavirus sykdom 2019 (COVID-19) vaksiner regnes som ikke-levende.
• Har mottatt behandling med sterk eller moderat hemmer av Cytochrom P450 (CYP) 3A4 eller CYP2D6, sterk eller moderat inducer av CYP3A, hemmer av P-glykoprotein (P-gp) eller Brystkreft resistent protein (BCRP), eller inducer av P-gp innen 14 dager før C1D1-datoen eller forventer bruk under studie deltakelse og opptil 30 dager etter siste dose av studieintervensjon.
• Har brukt legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet eller potensielt forårsake torsades de pointes; eller trenger å fortsette disse medikamentene under studien
• Har mottatt noen transfusjon av blodprodukter (inkludert blodplater eller røde blodceller) eller administrering av kolonistimulerende faktorer (inkludert Granulocyt kolonistimulerende faktor (G-CSF), Granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor (GM-CSF), eller rekombinant erytropoietin) innen 14 dager før C1D1.

• Har en kjent Human immunsviktvirus (HIV) infeksjon OG oppfyller minst 1 av følgende kriterier:

  • Har dokumentert bevis på plasma HIV-1 Ribonukleinsyre (RNA) ≥50 c/mL innen 3 måneder før eller ved screening. I 3 til 12 måneder før screening, kreves konsekvente plasma HIV1 RNA-nivåer <50 c/mL for inkludering; hvis flere forekomster av plasma HIV-1 RNA-verdier ≥50 c/mL forekom i 3 til 12 måneder før screening, er deltakeren ikke kvalifisert for inkludering med mindre, etter forskerens vurdering, høydene verken var vedvarende eller assosiert med antiretroviral resistens; ELLER
  • Har ikke hatt Cluster of differentiation (CD)4 celleantall målt de siste 12 månedene (dvs. minst 2 separate målinger tatt med minst 28 dagers mellomrom, hvorav 1 må utføres ved screening); ELLER
  • Har hatt noen CD4 celleantall-verdier ≤350 celler/mm3 de siste 12 månedene; ELLER
  • Har hatt 1 eller flere endringer i sin kombinasjons antiretroviral terapi regim eller har mottatt en antiretroviral terapi regim som er inkonsistent med lokalt anbefalte retningslinjer i løpet av 3 måneder før screening; ELLER
  • Har en historie med HIV-assosiert non-Hodgkin lymfom innen 5 år før screening eller en historie med HIV-assosiert invasiv livmorhalskreft; ELLER
  • Har mottatt behandling med en HIV1 immunterapeutisk vaksine innen 90 dager før screening.
• Har en Alanin aminotransferase (ALT) verdi >2,5× Øvre normalgrense (ULN) og/eller for deltakere med dokumenterte levermetastaser/tumorinfiltrasjon har en ALT verdi >5x ULN
• Har en total bilirubin verdi >1,5x ULN.
• Har cirrose eller nåværende ustabil lever- eller galleveis sykdom per forsker vurdering definert av tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, spiserør/mage varicer, eller vedvarende gulsott.

• Har dokumentert tilstedeværelse av Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og/eller Hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) ved screening med mindre de oppfyller begge følgende kriterier:

  • Deltakere med kronisk Hepatitt B virus (HBV) infeksjon (HBsAg+) eller positiv HBcAb må motta effektiv antiviral terapi (dvs. med nukleos(t)id analoger [Tenofovir eller Entecavir]) i minst 14 dager før C1D1 og er villige til å fortsette i minst 6 måneder etter behandlingsstans eller lengre etter behandlende hepatologs skjønn.
  • HBV Deoksyribonukleinsyre (DNA) må være tilstrekkelig undertrykt, i henhold til institusjonelle eller lokale retningslinjer, før oppstart av studieintervensjon.
• Har et positivt Hepatitt C virus (HCV) antistoff testresultat ved screening eller innen 3 måneder før C1D1 med mindre HCV RNA er negativ, noe som indikerer tidligere løst HCV infeksjon, inkludert deltakere som har gjennomgått kurativ behandling.
• Har et positivt HCV RNA testresultat ved screening eller innen 3 måneder før C1D1.
• Har QTc >470 millisekunder (ms)
• Har en historie med medfødt langt QT-syndrom eller en historie innen 12 måneder før screening med klinisk signifikant eller ukontrollert hjertesykdom, akutt myokardieinfarkt, New York Heart Association Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt [NYHA 1994], eller klinisk signifikant arytmi ikke kontrollert av standard behandling.
• Deltakere som kun mottar Doxorubicin: Har basislinje Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50% eller mindre enn institusjonell nedre normalgrense.
• Har noen aktiv nyretilstand (f.eks. infeksjon, behov for dialyse, eller annen betydelig nyretilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet).