Uno studio per valutare GSK5733584 rispetto alla chemioterapia in partecipanti con carcinoma endometriale recidivante (BEHOLD-Endometrial01)

Criteri di inclusione:

I partecipanti sono idonei per l'inclusione nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Avere almeno 18 anni e l'età legale per il consenso nella giurisdizione in cui si svolge lo studio al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
• Avere carcinoma endometriale recidivante o persistente confermato istologicamente, inclusi ma non limitati a endometrioide, sieroso, a cellule chiare e carcinosarcoma endometriale. Sono consentiti carcinomi epiteliali misti.

• Avere ricevuto almeno 1 e non più di 2 linee di trattamento sistemico precedente per carcinoma endometriale. Fino a 3 linee di trattamento sistemico precedente sono accettabili se una linea è stata somministrata in ambito adiuvante/neoadiuvante. La definizione di linee di terapia precedenti è la seguente:

  • La terapia adiuvante ± neoadiuvante conta come una linea di trattamento.
  • La terapia di mantenimento è considerata parte della linea precedente e non conta come una linea indipendente.
  • Il passaggio a un altro agente all'interno della stessa classe a causa di tossicità (senza progressione di malattia) è considerato parte della stessa linea di terapia.
  • L'aggiunta non pianificata o il passaggio a un nuovo farmaco di una classe diversa è considerata una linea di terapia separata.
  • La terapia ormonale NON è conteggiata come una linea separata.
• Deve aver ricevuto chemioterapia precedente a base di platino e terapia anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1), separatamente o in combinazione. I partecipanti considerati non idonei per una precedente terapia con inibitore PD-1/PD-L1 (controindicazioni come immunodeficienza, malattia autoimmune che richiedeva trattamento sistemico) come determinato dallo sperimentatore o dal medico curante sono idonei.

• I partecipanti devono avere un intervallo libero da platino inferiore a 12 mesi se hanno precedentemente ricevuto terapia a base di platino esclusivamente in ambito adiuvante.

  • Se la terapia con inibitore PD-L1/PD-1 è stata somministrata con trattamento a base di platino, il partecipante è idoneo indipendentemente dal fatto che l'intervallo libero da platino (PFI) superi i 12 mesi.
  • I partecipanti con malattia metastatica che hanno subito un trattamento inclusa chirurgia ginecologica seguita da un regime a base di platino, o quelli considerati intolleranti alla terapia a base di platino, sono idonei indipendentemente dal fatto che il PFI superi i 12 mesi.
• Ha fornito un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) sufficiente per la valutazione centrale dell'espressione della proteina B7 homolog 4 (B7-H4), con il risultato del test di espressione B7-H4 disponibile prima della data di randomizzazione.
• Ha ≥1 lesione bersaglio secondo RECIST 1.1 dalla revisione di idoneità BICR delle scansioni di screening.
• È disposto a utilizzare un'adeguata contraccezione. L'uso contraccettivo deve essere coerente con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta o in allattamento e si applica 1 delle seguenti condizioni:

  • È una partecipante senza potenziale riproduttivo (PONCBP) OPPURE
  • È una partecipante con potenziale riproduttivo (POCBP) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dall'utente, 30 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 (C1D1) e durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 8 mesi dopo l'ultima dose di intervento dello studio e accetta di non donare ovociti (ova, ovociti) a scopo riproduttivo durante questo periodo. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (ad esempio, non conformità, recente inizio) in relazione alla prima dose di intervento dello studio.

• Una POCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose di intervento dello studio

  • Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierologico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierologico è positivo.
  • Ulteriori requisiti per i test di gravidanza durante e dopo l'intervento dello studio sono descritti nel protocollo.
  • Lo sperimentatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una partecipante con una gravidanza iniziale non rilevata.
• È in grado di fornire un consenso informato firmato, inclusa la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e nel protocollo.
• Ha uno stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
• Ha una funzione d'organo adeguata.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno qualsiasi dei seguenti criteri:

• Tumori mesenchimali dell'utero (sarcomi uterini) e cancro neuroendocrino uterino.
• Ha una neoplasia maligna (eccetto la malattia in studio) che è progredita o ha richiesto trattamento attivo nei 36 mesi precedenti la data di randomizzazione, ad eccezione di carcinomi a cellule basali o squamose della pelle o carcinomi in situ (ad esempio, mammella, cervice, vescica) che sono stati asportati senza evidenza di malattia metastatica, o che è altrimenti considerato guarito dallo sperimentatore.
• Ha una storia di trapianto di midollo osseo allogenico o autologo o di altri trapianti di organi solidi.
• Ha una sensibilità nota ai componenti dell'intervento dello studio o agli eccipienti o un'altra allergia che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la partecipazione allo studio.
• Ha metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o metastasi cerebrali/SNC che sono progredite (ad esempio, evidenza di nuove metastasi cerebrali o metastasi cerebrali ingrandite o nuovi sintomi neurologici attribuibili a metastasi cerebrali/SNC). I partecipanti con metastasi cerebrali/SNC precedentemente trattate e clinicamente stabili e che hanno completato tutta la terapia corticosteroidea per ≥14 giorni prima della data di C1D1 non sono esclusi dalla partecipazione.
• Ha qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite attuale o una storia precedente di ILD o polmonite non infettiva.
• Ha reazioni avverse in corso da terapia precedente che non si sono risolte a ≤ Grado 1 o allo stato basale precedente la terapia precedente, esclusi alopecia, perdita dell'udito, vitiligine ed endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva, o che lo sperimentatore, con l'accordo dello sponsor, considera stabile o non clinicamente rilevante per la tollerabilità dell'intervento dello studio nel presente studio clinico.
• Ha qualsiasi disturbo medico o psichiatrico grave e/o instabile o altre condizioni (inclusi anormalità di valutazione di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Ha subito qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della data di C1D1 o ha una storia di radioterapia locale entro 21 giorni prima di C1D1.
• Ha ricevuto trattamento con un agente sperimentale entro 30 giorni prima di C1D1.
• Ha ricevuto terapia precedente con Topo1i (ad esempio irinotecan o topotecan) o ADC con una testata Topo1i, o terapia mirata a B7-H4.
• Ha ricevuto trattamento con qualsiasi farmaco chemioterapico citotossico o altri farmaci antitumorali (inclusi terapia endocrina, terapia mirata molecolare, immunoterapia, bioterapia e farmaco sperimentale) entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima di C1D1; o necessita di continuare questi farmaci durante lo studio.
• Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo entro 30 giorni prima di C1D1. Nota: i vaccini contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) basati su mRNA e adenovirus sono considerati non vivi.
• Ha ricevuto trattamento con inibitore forte o moderato del Citocromo P450 (CYP) 3A4 o CYP2D6, induttore forte o moderato di CYP3A, inibitore di P-glicoproteina (P-gp) o proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), o induttore di P-gp entro 14 giorni prima della data di C1D1 o prevede il loro uso durante la partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di intervento dello studio.
• Ha usato farmaci noti per prolungare l'intervallo QT o potenzialmente causare torsioni di punta; o necessita di continuare questi farmaci durante lo studio
• Ha ricevuto qualsiasi trasfusione di prodotti sanguigni (inclusi piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) o eritropoietina ricombinante) entro 14 giorni prima di C1D1.

• Ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) E soddisfa almeno 1 dei seguenti criteri:

  • Ha documentazione di RNA plasmatico HIV-1 ≥50 c/mL entro 3 mesi prima o allo screening. Nei 3-12 mesi prima dello screening, sono richiesti livelli di RNA plasmatico HIV-1 costantemente <50 c/mL per l'arruolamento; se si sono verificate più istanze di valori di RNA plasmatico HIV-1 ≥50 c/mL nei 3-12 mesi prima dello screening, il partecipante non è idoneo per l'arruolamento a meno che, secondo la valutazione dello sperimentatore, le elevazioni non fossero né persistenti né associate a resistenza antiretrovirale; OPPURE
  • Non ha avuto conteggi di cellule CD4 misurati negli ultimi 12 mesi (cioè almeno 2 misurazioni separate effettuate con un intervallo minimo di 28 giorni, 1 delle quali deve essere condotta allo screening); OPPURE
  • Ha avuto qualsiasi valore di conteggio di cellule CD4 ≤350 cellule/mm3 negli ultimi 12 mesi; OPPURE
  • Ha avuto 1 o più cambiamenti nel loro regime di terapia antiretrovirale combinata o ha ricevuto un regime di terapia antiretrovirale incoerente con le linee guida raccomandate localmente durante i 3 mesi prima dello screening; OPPURE
  • Ha una storia di linfoma non Hodgkin associato a HIV entro 5 anni prima dello screening o una storia di cancro cervicale invasivo associato a HIV; OPPURE
  • Ha ricevuto trattamento con un vaccino immunoterapico HIV-1 entro 90 giorni prima dello screening.
• Ha un valore di Alanina aminotransferasi (ALT) >2,5× limite superiore del normale (ULN) e/o per partecipanti con metastasi/tumore epatico documentati ha un valore di ALT >5× ULN
• Ha un valore di bilirubina totale >1,5× ULN.
• Ha cirrosi o malattia epatica o biliare attuale instabile secondo la valutazione dello sperimentatore definita dalla presenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee/gastriche o ittero persistente.

• Ha documentazione della presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) allo screening a meno che non soddisfi entrambi i seguenti criteri:

  • I partecipanti con infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) (HBsAg+) o HBcAb positivo devono ricevere una terapia antivirale efficace (cioè con analoghi nucleos(t)idici [Tenofovir o Entecavir]) per almeno 14 giorni prima di C1D1 ed essere disposti a continuare per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento o più a lungo a discrezione dell'epatologo curante.
  • Il DNA dell'HBV deve essere adeguatamente soppresso, secondo le linee guida istituzionali o locali, prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
• Ha un risultato positivo del test anticorpale per il virus dell'epatite C (HCV) allo screening o entro 3 mesi prima di C1D1 a meno che l'RNA dell'HCV non sia negativo, indicando un'infezione da HCV risolta in passato, inclusi i partecipanti che hanno subito un trattamento curativo.
• Ha un risultato positivo del test RNA dell'HCV allo screening o entro 3 mesi prima di C1D1.
• Ha QTc >470 millisecondi (msec)
• Ha una storia di sindrome del QT lungo congenita o una storia entro 12 mesi prima dello screening di malattia cardiaca clinicamente significativa o non controllata, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA 1994] o aritmia clinicamente significativa non controllata dalla terapia standard di cura.
• Partecipanti che ricevono SOLO Doxorubicina: Ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) basale <50% o inferiore al limite inferiore normale istituzionale.
• Ha qualsiasi condizione renale attiva (ad esempio, infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione renale significativa che potrebbe influenzare la sicurezza del partecipante).