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PCSK9-Inhibitor für intrakranielle Atherosklerose-bedingten akuten ischämischen Schlaganfall (PISTIAS-3)

11. März 2026 aktualisiert von: Wei-Hai Xu, Peking Union Medical College Hospital

PCSK9-Inhibitor bei intrakranieller Atherosklerose-bedingtem akutem ischämischem Schlaganfall (PISTIAS-3): eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie

Diese Studie ist eine prospektive, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie, die untersuchen soll, ob die frühe Verabreichung von PCSK9-Inhibitoren bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall (AIS) in Verbindung mit intrakranieller atherosklerotischer Stenose (ICAS) die funktionellen Ergebnisse nach 90 Tagen wirksam verbessern kann, primär bewertet anhand der modifizierten Rankin-Skala nach 90 Tagen.

Studienübersicht

Detaillierte Beschreibung

Der akute ischämische Schlaganfall (AIS) bleibt weltweit eine der häufigsten Ursachen für Tod und Behinderung. Obwohl die intravenöse Thrombolyse und endovaskuläre Therapien die Erfolgsraten der Reperfusion erheblich verbessert haben, bestehen in der klinischen Praxis weiterhin drei entscheidende Herausforderungen, die die Prognose bestimmen: Erstens kann nur ein begrenzter Anteil der Patienten tatsächlich innerhalb des therapeutischen Zeitfensters eine Reperfusionstherapie erhalten; zweitens können auch bei erfolgreicher Reperfusion sekundäre Schäden wie Mikrozirkulationsstörungen, Entzündungskaskaden und Thrombus-Neubildung auftreten. Drittens bleiben akute Phasenschwankungen, insbesondere frühe neurologische Verschlechterungen und das Risiko eines frühen Rezidivs, bedeutend und schränken direkte Verbesserungen der funktionellen Ergebnisse ein. Intrakranielle atherosklerotische Stenosen (ICAS) machen in China bis zu 50 % der Ätiologien des ischämischen Schlaganfalls aus. Ihre pathologische Kette – "Plaque-Instabilität-Thrombose-Mikrozirkulationsstörung" – durchdringt sowohl die akute als auch die subakute Phase und korreliert eng mit frühen Rezidiven und schlechten Ergebnissen. Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) fördert klassischerweise den Abbau von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Rezeptoren und erhöht die LDL-C-Spiegel, wodurch das Fortschreiten der Atherosklerose vorangetrieben wird. Noch wichtiger ist, dass wachsende Grundlagen- und translationale Forschung darauf hindeutet, dass PCSK9 nicht nur als "Lipidstoffwechselprotein" fungiert, sondern auch an Prozessen wie Endothelaktivierung, Entzündungskaskaden, Thrombozytenreaktivität und Mikrozirkulationsstörungen beteiligt sein könnte. Dies positioniert es als potenziellen Knotenpunkt, der die "Plaque-Thrombus-Entzündung"-Achse verbindet. Folglich könnten PCSK9-Inhibitoren während der akuten Phase des akuten ischämischen Schlaganfalls (AIS) zusätzliche neurovaskuläre Schutzwirkungen über die lipidsenkenden Effekte hinaus bieten. Bestehende grundlegende und klinische Evidenz legt nahe, dass PCSK9-Inhibitoren während der akuten Phase von AIS einen kombinierten Interventionseffekt auf Schlüsselpathologieprozesse der Atherosklerose durch einen dualen Mechanismus aus lipidabhängigen und nicht-lipidabhängigen Pfaden ausüben könnten. Mechanistische Studien zeigen, dass die PCSK9-Hemmung gleichzeitig Entzündungsreaktionen, Endothelaktivierung, -dysfunktion und thrombogene Tendenzen moduliert. In Ischämie-Reperfusions-Modellen zeigt sie neuroprotektive Signalwege durch Verringerung von Hirnschäden und Verbesserung der neurologischen Funktion. Klinisch bestätigen große randomisierte Studien ihre Fähigkeit, die lipidsenkenden Effekte über Statine hinaus schnell zu verstärken und das Risiko ischämischer Schlaganfälle zu reduzieren. Weitere translationale Evidenz bei zerebrovaskulären Erkrankungen zeigt, dass bei symptomatischen ICAS-Populationen eine PCSK9-Inhibitor-plus-Statin-verstärkte lipidsenkende Therapie die Plaquebelastung reduziert, Stenosen lindert und die Plaquestabilität erhöht. In der akuten Phase von AIS korreliert die frühe Zugabe von PCSK9-Inhibitoren mit verringerter neurologischer Verschlechterung innerhalb von 7 Tagen, vermindertem Rezidivrisiko innerhalb von 30 Tagen und verbesserten funktionellen Ergebnissen nach 90 Tagen. Insgesamt bietet diese Evidenzkette von Mechanismen bis zur klinischen Praxis eine klare wissenschaftliche Begründung und klinische Notwendigkeit für die Ergänzung von PCSK9-Inhibitoren in der Behandlung von ICAS-assoziiertem AIS. Diese Studie ist eine landesweite, prospektive, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie. Es werden 1.212 Patienten eingeschlossen, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen. Die Patienten werden nach einer randomisierten Zuteilungsmethode zwei Gruppen zugewiesen: (1) Experimentelle Gruppe: 450 mg Recaticimab zur Injektion (3 Fläschchen) als einmalige subkutane Injektion verabreicht. (2) Kontrollgruppe: Placebo von Recaticimab zur Injektion 450 mg (3 Fläschchen) als einmalige subkutane Injektion verabreicht. Jede Gruppe umfasst 606 Patienten. Beide Gruppen erhalten zusätzlich zum Studienmedikament eine standardmäßige leitliniengerechte Behandlung. Die Langzeitwirksamkeit wurde durch Patientenbesuche und Bewertungen bei 0 Stunden, 24 Stunden (±2 oder ±12 Stunden), 7 Tagen (±2 Tage) oder bei Entlassung, 90 Tagen (±7 Tagen) und 1 Jahr bewertet. Primäre Endpunkte umfassten: Analyse nach dem Intention-to-Treat-Prinzip unter Verwendung eines ANCOVA-Modells für alle randomisierten Patienten mit Baseline-HRMRI und einem modifizierten Rankin-Skala (mRS)-Score von 0-2 nach 90 Tagen. Sekundäre Endpunkte umfassten: (1) mRS-Score von 0-1 nach 90 Tagen (zeigt gute Patientenfunktion an); (2) Verteilung der 90-Tage-mRS-Scores; (3) Jeder Schlaganfall (einschließlich ischämisch und hämorrhagisch) innerhalb von 90 Tagen; (4) Ischämischer Schlaganfall innerhalb von 90 Tagen; (5) Kombinierte vaskuläre Ereignisse (einschließlich Schlaganfall, Myokardinfarkt und vaskulärem Tod) innerhalb von 90 Tagen; (6) 90-Tage-European-Quality-of-Life-5-Dimension-5-Level-Scale (EQ-5D-5L)-Score; (7) 90-Tage-Barthel-Index (BI)-Score. Details sind im Abschnitt "Ergebnisparameter" angegeben. Die Stichprobengröße wird basierend auf dem primären Endpunkt berechnet und es werden insgesamt 1212 Teilnehmer erwartet. Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board wird die Gesamtdurchführung der Studie überwachen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

1212

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

  • Name: Weihai Xu, MD
  • Telefonnummer: 86+13938912070
  • E-Mail: xuwh@pumch.cn

Studienorte

      • Beijing, China
        • Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing, Beijing 100730
        • Kontakt:
          • Weihai Xu, MD
          • Telefonnummer: 86+13651147766
          • E-Mail: xuwh@pumch.cn
        • Hauptermittler:
          • Weihai Xu, MD
      • Chongqing, China
        • Chongqing General Hospital
      • Shanghai, China
        • Huashan Hospital, Fudan University
    • Beijing Municipality
      • Beijing, Beijing Municipality, China, 100853
        • Chinese PLA General Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Shiwen Wu, MD
    • Guangdong
      • Meizhou, Guangdong, China
        • The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Yuedong Hospital
    • Hebei
      • Cangzhou, Hebei, China
        • Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine
      • Qinhuangdao, Hebei, China
        • Peking University Third Hospital Qinhuangdao Hospital
      • Shijiazhuang, Hebei, China, 050051
        • Hebei Provincial People's Hospital
      • Tangshan, Hebei, China, 063000
        • Tangshan Worker's Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Baoquan Lu, MD
    • Heilongjiang
      • Harbin, Heilongjiang, China
        • First Affiliated Hospital of Harbin Medical University
    • Henan
      • Zhengzhou, Henan, China
        • The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University
    • Hubei
      • Shiyan, Hubei, China
        • Affiliated Taihe Hospital of Hubei University of Medicine
      • Wuhan, Hubei, China
        • Zhongnan Hospital of Wuhan University
    • Inner Mongolia
      • Baotou, Inner Mongolia, China, 014000
        • Baotou Central Hospital
    • Jiangsu
      • Nanjing, Jiangsu, China, 210000
        • Nanjing First Hospital
    • Shandong
      • Jining, Shandong, China, 272000
        • Jining First People's Hospital
      • Liaocheng, Shandong, China, 252000
        • Liaocheng people's Hospital
      • Qingdao, Shandong, China
        • The Affiliated Hospital of Qingdao University
      • Weifang, Shandong, China, 261000
        • Weifang People's Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter ≥30 und ≤80; 2. Akuter ischämischer Schlaganfall innerhalb von 72 Stunden nach Beginn (bestimmt durch CT/MRT in Verbindung mit neurologischen Defizitsymptomen)
  • Akuter ischämischer Schlaganfall innerhalb von 72 Stunden nach Beginn (diagnostiziert durch CT/MRT in Verbindung mit neurologischen Defizitsymptomen)
  • NIHSS-Score von 4-25 bei Aufnahme
  • Bildgebende Untersuchungen (CTA/DSA/MRA) unterstützen intrakranielle Atherosklerose als Ursache des Schlaganfalls, wobei eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: i. Das verantwortliche Gefäß weist eine intrakranielle atherosklerotische Stenose (ICAS) mit einem Verengungsgrad von 50-99% auf; ii. Das verantwortliche Gefäß weist einen intrakranielle atherosklerotischen Verschluss (ICAS-LVO) auf, wobei eine erfolgreiche Rekanalisierung durch mechanische Thrombektomie erreicht wurde (sofortige erweiterte Thrombolyse im zerebralen Infarkt [eTICI] Grad 2b50-3)
  • Informierte Einwilligung unterschrieben

Ausschlusskriterien:

  • Nicht-atherosklerotische intrakranielle arterielle Stenose (wie arterielle Dissektion, Moyamoya-Krankheit, systemische Vaskulitis, etc.)
  • Jede identifizierbare Quelle kardiogener Embolie (wie Vorhofflimmern, mechanische Herzklappen, linksventrikulärer Thrombus, offenes Foramen ovale, etc.)
  • Bildgebende Befunde und klinische Präsentation legen nahe, dass die primäre Pathophysiologie dieses Ereignisses eher mit einer zerebralen Mikroangiopathie übereinstimmt (z.B. Perforansarterienverschluss/Lakunärinfarkt)
  • Bestehende Behinderung vor diesem ischämischen Ereignis (modifizierte Rankin-Skala ≥ 2 Punkte)
  • CT- oder MRT-Befunde deuten auf einen ausgedehnten zerebralen Infarkt hin (z.B. ASPECTS-Score < 6 oder Infarktvolumen ≥ 70 ml)
  • Hat innerhalb der nächsten drei Monate eine Gefäßstentimplantationsprozedur durchgeführt oder ist dafür geplant
  • Jede intrakranielle Blutung, die innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung aufgetreten ist;
  • Intrakranielle Tumore, zerebrale Aneurysmen oder arteriovenöse Malformationen, bei denen Indikationen für eine interventionelle Behandlung festgestellt werden
  • Schwere aktive Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung
  • Schwere Funktionsstörung lebenswichtiger Organe wie Herz, Leber und Nieren
  • Erhielt PCSK9 monoklonale Antikörper-Inhibitortherapie innerhalb von 1 Monat vor der Einschreibung oder PCSK9 siRNA-Inhibitortherapie innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
  • Eine klare Kontraindikation für Statine oder eine Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber diesen
  • Schwangerschaft, Stillzeit oder Schwangerschaftsplanung; 14. Derzeit an einer anderen Studie teilnehmend

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Vervierfachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Recaticimab plus Standardtherapie-Gruppe
Recaticimab in Kombination mit Standardtherapie
Recaticimab (450 mg Einzeldosis, subkutane Injektion) kombiniert mit der Standardtherapie, empfohlen durch die AHA/ASA-Richtlinien für das frühe Management von akutem ischämischem Schlaganfall 2026 und die chinesischen Richtlinien für Diagnose und Behandlung von akutem ischämischem Schlaganfall 2023.
Placebo-Komparator: Recaticimab plus Placebo in Kombination mit Standardtherapiegruppe
Recaticimab plus Placebo in Kombination mit Standardtherapie
Placebo und das Prüfpräparat Ricaximab waren in Aussehen, Verpackung, Kennzeichnung, Verabreichungsmethode und Dosierungshäufigkeit identisch und wurden über ein einheitliches Produktions- und Codierungssystem verwaltet. Die Standardbehandlung folgte den Empfehlungen der „AHA/ASA-Richtlinien für das frühe Management des akuten ischämischen Schlaganfalls 2026“ und der „Chinesischen Richtlinien für die Diagnose und Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls 2023“.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
90-Tage-modifizierter Rankin-Skala (mRS) Score von 0-2
Zeitfenster: Tag 90 der Patientenrekrutierung
Bewertung mithilfe der modifizierten Rankin-Skala (mRS)
Tag 90 der Patientenrekrutierung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
90-Tage-modified Rankin Scale (mRS)-Score von 0-1
Zeitfenster: Tag 90 der Patientenrekrutierung
Bewertung anhand der modifizierten Rankin-Skala (mRS)
Tag 90 der Patientenrekrutierung
Verteilung der modifizierten Rankin-Skala (mRS)-Werte nach 90 Tagen
Zeitfenster: Tag 90 der Patientenrekrutierung
Bewertung mithilfe der modifizierten Rankin-Skala (mRS)
Tag 90 der Patientenrekrutierung
Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Schlaganfall
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Schlaganfall ist ein allgemeiner Begriff für akute zerebrovaskuläre Erkrankungen, der sich auf die Schädigung oder das Absterben von Hirngewebe bezieht, die durch den Bruch oder die Blockade intrakranieller Blutgefäße aufgrund verschiedener Ursachen verursacht wird. Er kann in zwei Hauptkategorien eingeteilt werden: hämorrhagisch und ischämisch, wie vom Clinical Events Committee des Projekts bestimmt.
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Zeit von der Randomisierung bis zum ersten ischämischen Schlaganfall
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Ischämischer Schlaganfall: Definiert als ein akuter zerebraler Infarkt mit klinischen Anzeichen oder bildgebenden Hinweisen auf eine neue akute fokale neurologische Schädigung, die länger als 24 Stunden anhält, unter Ausschluss anderer nicht-ischämischer Ursachen.
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Composite major adverse cardiovascular endpoints includes ischemic stroke, myocardial infarction, and cardiovascular mortality as a cluster
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Barthel-Index (BI)-Score
Zeitfenster: Am Tag 90 und 1 Jahr nach der Einschreibung
Bewertung mit dem Barthel-Index (BI) für Aktivitäten des täglichen Lebens
Am Tag 90 und 1 Jahr nach der Einschreibung
Europäischer Lebensqualität-5-Dimensionen-5-Level-Skala (EQ-5D-5L) Score
Zeitfenster: Am Tag 90 und 1 Jahr nach der Einschreibung
Bewertung mittels der europäischen Lebensqualitäts-Skala mit fünf Dimensionen und fünf Stufen (EQ-5D-5L)
Am Tag 90 und 1 Jahr nach der Einschreibung

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
NIHSS nach 24 Stunden, 7 Tagen und bei Entlassung
Zeitfenster: Nach 24 Stunden, 7 Tagen und bei Entlassung
Bewertung mit der National Institutes of Health Stroke Scale
Nach 24 Stunden, 7 Tagen und bei Entlassung
Infarktvolumen des Gehirns oder Perfusionsstatus 7 Tage nach Einschluss oder bei Entlassung
Zeitfenster: 7 Tage nach Einschreibung oder bei Entlassung
Bewerten Sie mittels CT/CTP oder MRI/PWI
7 Tage nach Einschreibung oder bei Entlassung
Entzündungswerte 7 Tage nach Gruppenzuweisung oder bei Entlassung
Zeitfenster: 7 Tage nach der Einschreibung oder bei Entlassung
Evaluiert durch Marker wie Interleukin IL-6 und hochsensitives C-reaktives Protein
7 Tage nach der Einschreibung oder bei Entlassung
Der Anteil der Probanden mit mittelschwerer bis schwerer symptomatischer intrakranieller Blutung (sICH)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung

Die Diagnose einer symptomatischen intrakraniellen Blutung wird anhand der modifizierten Heidelberg-Blutungs-Klassifikationskriterien bewertet, die die gleichzeitige Erfüllung der folgenden Bedingungen erfordern:

  1. Bildgebende Bestätigung eines der folgenden Arten von intrakraniellen Blutungen: parenchymale Blutung Typ 1, parenchymale Blutung Typ 2, entfernte intrakranielle Blutung, Subarachnoidalblutung, intraventrikuläre Blutung oder subdurale Blutung;
  2. Ein Anstieg des Gesamt-NIHSS-Scores um ≥4 Punkte im Vergleich zum Basis-NIHSS oder einem zuvor aufgezeichneten NIHSS-Score;
  3. Die Symptomverschlechterung kann nicht durch andere Ursachen als die intrakranielle Blutung selbst erklärt werden.
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jedes unerwünschte medizinische Ereignis bei einem klinischen Prüfungsteilnehmer, dem ein Arzneimittel verabreicht wurde und das nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung aufweist.
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung
Eine schwerwiegende unerwünschte Ereignis (SAE) ist jedes ungünstige medizinische Ereignis, das bei jeder Dosis: (1) zum Tod führt; (2) lebensbedrohlich ist; (3) eine stationäre Krankenhausaufnahme oder Verlängerung einer bestehenden Krankenhausaufnahme erfordert; (4) zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Arbeitsunfähigkeit führt; (5) eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler ist; (6) vom Prüfer anderweitig als medizinisch bedeutsam angesehen wird.
Von der Randomisierung bis zum Tag 90 der Einschreibung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. September 2026

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Dezember 2029

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. März 2026

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. März 2026

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

12. März 2026

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. März 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. März 2026

Zuletzt verifiziert

1. März 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Rucacuzumab plus Standardtherapie

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