Un estudio de fase 1 de acalabrutinib en pacientes adultos japoneses con neoplasias malignas de células B avanzadas

Criterios clave de inclusión:

• Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Sujetos japoneses de al menos 20 años de edad al momento de ingresar al estudio.
• Presencia de linfadenopatía medible radiográficamente o malignidad linfoide extraganglionar (definida como la presencia de una lesión ≥ 2,0 cm medida en la dimensión más larga por tomografía computarizada [TC]). Nota: No aplicable a sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC), macroglobulinemia de Waldenström (WM)
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de ≤ 2
• Función orgánica adecuada definida como sigue: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2 × límite superior institucional de la normalidad (LSN), bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN excepto en el caso de sujetos con enfermedad de Gilbert documentada, ≤ 2,5 × ULN
• Amilasa sérica ≤1,5 ​​× LSN o lipasa sérica ≤1,5 ​​× LSN
• LLC/SLL recidivante o resistente al tratamiento: diagnóstico confirmado de LLC/SLL, que ha recaído después o ha sido refractario a ≥ 1 tratamiento previo para la LLC/SLL, y tiene una enfermedad activa que cumple los criterios de IWCLL 2008 (Hallek 2008).
• MCL en recaída o refractario: diagnóstico confirmado de MCL, que ha recaído después de, o ha sido refractario a ≥ 1 terapia previa para MCL, y falla documentada para lograr al menos PR con, o progresión documentada de la enfermedad después del régimen de tratamiento más reciente.

• Sujetos japoneses:

  1. ≥ 65 años de edad O
  2. ≥ 20 y < 65 años de edad, siempre que cumplan al menos uno de los siguientes criterios:

  i. Depuración de creatinina de 30 a 69 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault. ii. Una puntuación superior a 6 en la Escala de calificación acumulativa de enfermedades geriátricas

• Diagnóstico de LLC CD20+ que cumple con los criterios de diagnóstico publicados (Hallek 2008):

  1. Células B monoclonales (ya sea con restricción de cadena ligera kappa o lambda) que coexpresan clonalmente ≥ 1 marcador de células B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.
  2. Los prolinfocitos pueden comprender ≤ 55% de los linfocitos sanguíneos.
  3. Presencia de ≥ 5000 μL de linfocitos B en sangre periférica (en cualquier momento desde el diagnóstico)

Criterios clave de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas en los últimos 2 años, excepto carcinoma de cuello uterino in situ (CIS), carcinoma no melanomatoso de la piel o carcinoma ductal in situ (DCIS) de mama que se hayan curado quirúrgicamente.
• Una enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico potencialmente mortal que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de acalabrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la New York Heart Association (clasificación funcional de la New York Heart Association 1994) .
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, resección del estómago, resección extensa del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica como el bypass gástrico.
• Compromiso conocido del SNC por linfoma/leucemia
• Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes de, o sospecha actual, síndrome de Richter (para CLL/SLL)
• Recibir cualquier terapia de base biológica o inmunológica (incluidas las terapias experimentales) para la leucemia, el linfoma o el mieloma (incluidas, entre otras, la terapia con MAb como rituximab o las terapias con vacunas contra el cáncer) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de acalabrutinib.
• Cualquier tratamiento previo con inhibidores de BCR (p. ej., inhibidores de BTK, PI3Kδ o SYK) o inhibidores de BCL-2 (p. ej., venetoclax/ABT-199)
• Antecedentes conocidos de VIH, estado serológico que refleje una infección activa por hepatitis B o C, o cualquier infección sistémica activa no controlada.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Lesión hepática continua inducida por fármacos, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática continua causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
• Antecedentes o neumonitis inducida por fármacos en curso
• Depuración de creatinina estimada < 30 mL/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-Edad) • Masa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer]
• Las anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido el bloqueo de rama izquierda del haz de His, el bloqueo AV de segundo grado tipo II, el bloqueo AV de tercer grado, la bradicardia de grado ≥ 2 y el intervalo QT promedio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) de los tres ECG de detección deben ser > 480 mseg (calculado usando la fórmula de Fridericia: QT/RR0.33)
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol o rabeprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Presencia de una úlcera GI diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o púrpura trombocitopénica inmune (ITP).