Uno studio di fase 1 su acalabrutinib in pazienti adulti giapponesi con tumori maligni delle cellule B avanzati

Criteri chiave di inclusione:

• Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio
• Soggetti giapponesi di almeno 20 anni di età al momento dell'ingresso nello studio.
• Presenza di linfoadenopatia misurabile radiograficamente o neoplasia linfoide extranodale (definita come la presenza di una lesione ≥ 2,0 cm misurata nella dimensione più lunga mediante tomografia computerizzata [TC]). Nota: non applicabile a soggetti con leucemia linfocitica cronica (LLC), macroglobulinemia di Waldenström (WM)
• Performance Status (PS) dell'Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) di ≤ 2
• Adeguata funzione d'organo definita come segue: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2 × limite superiore istituzionale della norma (ULN), bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN tranne nel caso di soggetti con malattia di Gilbert documentata, ≤ 2,5 × ULN
• Amilasi sierica ≤1,5 ​​× ULN o lipasi sierica ≤1,5 ​​× ULN
• LLC/SLL recidivante o refrattaria: diagnosi confermata di LLC/SLL, recidivante dopo, o refrattaria a ≥ 1 precedente terapia per LLC/SLL, e malattia attiva che soddisfa i criteri IWCLL 2008 (Hallek 2008).
• MCL recidivante o refrattario: diagnosi confermata di MCL, che ha avuto una recidiva dopo, o è stata refrattaria a ≥ 1 precedente terapia per MCL, e fallimento documentato nel raggiungere almeno PR con, o progressione della malattia documentata dopo, il regime di trattamento più recente.

• Soggetti giapponesi:

  1. ≥ 65 anni di età OPPURE
  2. ≥ 20 e < 65 anni, purché soddisfino almeno uno dei seguenti criteri:

  io. Clearance della creatinina da 30 a 69 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault. ii. Un punteggio superiore a 6 sulla scala geriatrica di valutazione cumulativa delle malattie

• Diagnosi di LLC CD20+ che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek 2008):

  1. Cellule B monoclonali (catene leggere kappa o lambda limitate) che coesprimono clonalmente ≥ 1 marcatore di cellule B (CD19, CD20 o CD23) e CD5.
  2. I prolinfociti possono comprendere ≤ 55% dei linfociti del sangue.
  3. Presenza di ≥ 5000 μL di linfociti B nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi)

Criteri chiave di esclusione:

• Storia di altri tumori maligni invasivi entro 2 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ (CIS), carcinoma non melanomatoso della pelle o carcinoma duttale in situ (DCIS) della mammella che sono stati curati chirurgicamente.
• Una malattia pericolosa per la vita, una condizione medica o una disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo di acalabrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association (Classificazione funzionale della New York Heart Association 1994) .
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco, resezione estesa dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica come il bypass gastrico.
• Noto coinvolgimento del SNC da linfoma/leucemia
• Leucemia prolinfocitica nota o anamnesi di, o attualmente sospetta, sindrome di Richter (per CLL/SLL)
• Ricezione di qualsiasi terapia a base biologica o immunologica (incluse terapie sperimentali) per leucemia o linfoma o mieloma (inclusa, ma non limitata a, terapia MAb come rituximab o terapie vaccinali contro il cancro) entro 4 settimane prima della prima dose di acalabrutinib.
• Qualsiasi precedente terapia con inibitori BCR (p. es., inibitori BTK, PI3Kδ o SYK) o inibitori BCL-2 (p. es., venetoclax/ABT-199)
• Storia nota di HIV, stato sierologico che riflette un'infezione da epatite B o C attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Danno epatico da farmaci in corso, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica in corso causata da colelitiasi, cirrosi epatica o ipertensione portale.
• Storia o polmonite indotta da farmaci in corso
• Clearance della creatinina stimata < 30 mL/min, calcolata utilizzando la formula di Cockcroft e Gault [(140-Età) • Massa (kg)/(72 • creatinina mg/dL); moltiplicare per 0,85 se femmina]
• Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) inclusi blocco di branca sinistro, blocco AV di 2° grado di tipo II, blocco AV di 3° grado, bradicardia di grado ≥ 2 e intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) dai tre ECG di screening devono essere > 480 msec (calcolato usando la formula di Fridericia: QT/RR0.33)
• Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.
• Storia di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand)
• - Richiede o riceve terapia anticoagulante con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (ad es. fenprocumone) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo o rabeprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
• Presenza di un'ulcera gastrointestinale diagnosticata mediante endoscopia entro 3 mesi prima dello screening.
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o porpora trombocitopenica immunitaria (ITP).