Eine Phase-1-Studie zu Acalabrutinib bei japanischen erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen B-Zell-Malignomen

Wichtige Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten, schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen
• Japanische Studienteilnehmer, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts mindestens 20 Jahre alt sind.
• Vorhandensein einer röntgenologisch messbaren Lymphadenopathie oder extranodalen lymphoiden Malignität (definiert als Vorhandensein einer ≥ 2,0 cm großen Läsion, gemessen in der längsten Dimension durch Computertomographie [CT]-Scan). Hinweis: Gilt nicht für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Waldenström-Makroglobulinämie (WM)
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2
• Angemessene Organfunktion, definiert wie folgt: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit, ≤ 2,5 × ULN
• Serumamylase ≤1,5 ​​× ULN oder Serumlipase ≤1,5 ​​× ULN
• Rezidivierte oder refraktäre CLL/SLL: Bestätigte Diagnose einer CLL/SLL, die nach ≥ 1 vorangegangener CLL/SLL-Therapie rezidiviert oder refraktär war und eine aktive Erkrankung hat, die die Kriterien von IWCLL 2008 erfüllt (Hallek 2008).
• Rezidiv oder refraktäres MCL: Bestätigte Diagnose eines MCL, das nach ≥ 1 vorangegangener MCL-Therapie rezidiviert oder refraktär war, und dokumentiertes Versagen, mindestens eine PR mit dem letzten Behandlungsschema zu erreichen, oder dokumentierte Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema.

• Japanische Fächer:

  1. ≥ 65 Jahre ODER
  2. ≥ 20 und < 65 Jahre alt, sofern sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  ich. Kreatinin-Clearance 30 bis 69 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung. ii. Eine Punktzahl höher als 6 auf der Cumulative Illness Rating Scale-Geriatric

• Diagnose einer CD20+ CLL, die die veröffentlichten diagnostischen Kriterien erfüllt (Hallek 2008):

  1. Monoklonale B-Zellen (entweder Kappa- oder Lambda-Leichtketten-beschränkt), die ≥ 1 B-Zell-Marker (CD19, CD20 oder CD23) und CD5 klonal koexprimieren.
  2. Prolymphozyten können ≤ 55 % der Blutlymphozyten ausmachen.
  3. Vorhandensein von ≥ 5000 μL B-Lymphozyten im peripheren Blut (zu jedem Zeitpunkt seit der Diagnose)

Wichtige Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte anderer invasiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ (CIS), nicht-melanomatösem Karzinom der Haut oder duktalem Karzinom in situ (DCIS) der Brust, die chirurgisch geheilt wurden.
• Eine lebensbedrohliche Krankheit, ein medizinischer Zustand oder eine Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen oder die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification (New York Heart Association Functional Classification 1994) .
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens, ausgedehnte Dünndarmresektion, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass.
• Bekannte ZNS-Beteiligung durch Lymphom/Leukämie
• Bekannte prolymphatische Leukämie oder Richter-Syndrom in der Vorgeschichte oder aktueller Verdacht auf Richter-Syndrom (für CLL/SLL)
• Erhalt von Therapien auf biologischer oder immunologischer Basis (einschließlich experimenteller Therapien) für Leukämie oder Lymphom oder Myelom (einschließlich, aber nicht beschränkt auf MAb-Therapie wie Rituximab oder Krebsimpftherapien) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Acalabrutinib.
• Jede vorherige Therapie mit BCR-Inhibitoren (z. B. BTK-, PI3Kδ- oder SYK-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitoren (z. B. Venetoclax/ABT-199)
• Bekannte HIV-Vorgeschichte, serologischer Status, der eine aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder eine unkontrollierte aktive systemische Infektion widerspiegelt.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranialer Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Anhaltende arzneimittelinduzierte Leberschädigung, alkoholbedingte Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, anhaltende extrahepatische Obstruktion durch Cholelithiasis, Leberzirrhose oder portale Hypertension.
• Vorgeschichte oder anhaltende arzneimittelinduzierte Pneumonitis
• Geschätzte Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min, berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) • Masse (kg)/(72 • Kreatinin mg/dL); mit 0,85 multiplizieren, falls weiblich]
• Signifikante Anomalien des Screening-Elektrokardiogramms (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades Typ II, AV-Block 3. Grades, Bradykardie Grad ≥ 2, und das durchschnittliche QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz (QTc) aus den drei Screening-EKGs müssen be > 480 ms (berechnet nach Fridericias Formel: QT/RR0,33)
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
• Blutungsdiathese in der Anamnese (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit)
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol oder Rabeprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
• Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten GI-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA) oder immunthrombozytopenische Purpura (ITP).