Ipilimumab intratumoral más nivolumab intravenoso después de la resección de un glioblastoma recidivante (GlitIpNi)

Criterios de inclusión:

• a) Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto. b) Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.

  c) Diagnóstico histopatológico de glioblastoma (= glioma del sistema nervioso central grado IV de la OMS); ambos pacientes con glioblastoma "de novo" y "secundario" son elegibles; los pacientes que tienen prueba histológica de un glioma de grado inferior (grado I, II o III de la OMS) y tienen evidencia de transformación a glioma de grado IV de la OMS en imágenes del cerebro son elegibles para participar en el estudio; d) Diagnóstico de recurrencia y/o progresión del glioblastoma después de un tratamiento previo con cirugía, radioterapia y quimioterapia con temozolomida (la recurrencia/progresión se define como un crecimiento significativo [según la evaluación de los investigadores] y/o la recurrencia de la masa tumoral del glioblastoma en una resonancia magnética secuencial de el cerebro); e) Deben estar presentes las siguientes características de la enfermedad:

  • Presencia de una lesión tumoral medible que se caracteriza por realce con gadolinio en T1-MRI del cerebro (con un diámetro más largo de > 10 mm y un diámetro perpendicular de > 5 mm);
  • No hay evidencia de hemorragia intratumoral espontánea clínicamente relevante en la resonancia magnética inicial o en el historial previo de la enfermedad; f) No hay contraindicación para la evaluación por resonancia magnética realzada con gadolinio pr FET-PET del cerebro; g) puntuación del estado funcional del ECOG de 0, 1 ó 2; h) Un intervalo de al menos 4 meses (: 16 semanas) después del final de la radioterapia posoperatoria para el glioblastoma, a menos que se confirme la progresión en una resonancia magnética del cerebro obtenida > 4 semanas después de la primera observación de progresión; y con un intervalo de al menos 4 semanas después de la última administración de temozolomida; i) Sin contraindicación para la resección neuroquirúrgica de la recidiva del glioblastoma; j) Hombre o mujer, mayor de 18 años; k) Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de procedimientos quirúrgicos previos, radioterapia y temozolomida a grado 0 o 1 de NCI CTCAEv4.0 excepto alopecia; l) Función adecuada de los órganos definida por los siguientes criterios:
  • Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN (exentos los pacientes con enfermedad de Gilbert que deberían tener bilirrubina < 2x LSN)
  • AST y ALT < 2,5 x límite superior normal (ULN);
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500/mm³ sin soporte de factor de crecimiento
  • Plaquetas > 75 000 células/mm³
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (que puede obtenerse por transfusión o apoyo con factor de crecimiento)
  • Niveles de hormona FT4 dentro del rango normal

Criterio de exclusión:

• tratamiento previo en un ensayo de nivolumab y/o ipilimumab;
• tratamiento previo con una terapia dirigida anti-CTLA-4 o anti-PD1:-L1;
• anormalidades gastrointestinales que incluyen:
• Incapacidad para tomar medicamentos orales.

• Necesidad de alimentación intravenosa.

  • Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluida la resección gástrica.
  • Tratamiento para enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses.
  • Síndromes de malabsorción.
  • Sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
• evidencia de hipertensión no controlada preexistente documentada por 2 lecturas de presión arterial de referencia tomadas con al menos 1 hora de diferencia. Las lecturas de presión arterial sistólica de referencia deben ser ≤140 mm Hg y las lecturas de presión arterial diastólica de referencia deben ser ≤ 90 mm Hg. Los pacientes cuya hipertensión está controlada por terapias antihipertensivas son elegibles;

• tratamiento concurrente:

  • En otro ensayo clínico terapéutico;
  • Sin requerimiento de terapia anticoagulante con antagonistas orales de la vitamina K. No se permiten las dosis bajas de anticoagulantes para el mantenimiento de la permeabilidad del dispositivo de acceso venoso central o la prevención de la trombosis venosa profunda. No se permite el uso terapéutico de heparina de bajo peso molecular.
• Los sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada no son elegibles. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico.
• Sujetos que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (> 16 mg diarios equivalentes de metilprednisolona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• trastorno convulsivo activo no controlado.
• infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o cualquier arritmia inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, en los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio. Sin uso actual o reciente (dentro de 1 mes) de un agente trombolítico o un evento tromboembólico;
• enfermedad conocida relacionada con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
• trastorno médico grave no controlado o infección activa que afectaría su capacidad para recibir el tratamiento del estudio;
• antecedentes de una neoplasia maligna (que no sea glioma), excepto aquellos tratados con intención curativa por cáncer de piel (que no sea melanoma) o cáncer de mama o de cuello uterino in situ o aquellos tratados con intención curativa por cualquier otro cáncer sin evidencia de enfermedad durante 5 años;
• otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anormalidad de laboratorio que impartiría, a juicio del investigador, un exceso de riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, o que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio;
• demencia o estado mental significativamente alterado que impediría la comprensión