Intratumorales Ipilimumab plus intravenöses Nivolumab nach der Resektion eines rezidivierenden Glioblastoms (GlitIpNi)

Einschlusskriterien:

• a) Die Probanden müssen eine genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind. b) Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

  c) Histopathologische Diagnose eines Glioblastoms (= WHO-Grad-IV-Gliom des Zentralnervensystems); sowohl Patienten mit „de novo“ als auch mit „sekundärem“ Glioblastom sind geeignet; Patienten, die einen histologischen Nachweis eines Glioms niedrigeren Grades (WHO-Grad I, II oder III) und einen Nachweis für eine Umwandlung in ein Gliom des WHO-Grades IV in der Bildgebung des Gehirns haben, sind für die Studienteilnahme geeignet; d) Diagnose eines Glioblastom-Rezidivs und/oder -Progression nach vorheriger Behandlung mit Operation, Strahlentherapie und Temozolomid-Chemotherapie (Rezidiv/Progression ist definiert als signifikantes [nach Einschätzung des Prüfarztes] Wachstum und/oder Rezidiv der Glioblastom-Tumormasse im sequentiellen MRT von das Gehirn); e) Folgende Krankheitsmerkmale sollten vorhanden sein:

  • Vorhandensein einer messbaren Tumorläsion, die durch eine Gadolinium-Verstärkung im T1-MRT des Gehirns gekennzeichnet ist (mit einem längsten Durchmesser von > 10 mm und einem senkrechten Durchmesser von > 5 mm);
  • Kein Hinweis auf eine klinisch relevante spontane intratumorale Blutung bei Ausgangs-MRT-Bildgebung oder in der Vorgeschichte; f) Keine Kontraindikation für die Bewertung durch gadoliniumverstärkte MRT oder FET-PET des Gehirns; g) ECOG-Performance-Status-Score von 0, 1 oder 2; h) Ein Intervall von mindestens 4 Monaten (: 16 Wochen) nach dem Ende der postoperativen Strahlentherapie bei Glioblastom, es sei denn, die Progression wird durch eine MRT des Gehirns bestätigt, die > 4 Wochen nach der ersten Beobachtung der Progression aufgenommen wurde; und mit einem Abstand von mindestens 4 Wochen nach der letzten Verabreichung von Temozolomid; i) Keine Kontraindikation für die neurochirurgische Resektion des Glioblastom-Rezidivs; j) Männlich oder weiblich, 18 Jahre oder älter; k) Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer chirurgischer Eingriffe, Strahlentherapie und Temozolomid auf NCI CTCAEv4.0 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie; l) Ausreichende Organfunktion im Sinne der folgenden Kriterien:
  • Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Krankheit ausgenommen, die Bilirubin < 2 x ULN haben sollten)
  • AST und ALT < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500/mm³ ohne Wachstumsfaktorunterstützung
  • Blutplättchen > 75 000 Zellen/mm³
  • Hämoglobin ≥9 g/dl (kann durch Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung erhalten werden)
  • FT4-Hormonspiegel im normalen Bereich

Ausschlusskriterien:

• vorherige Behandlung in einer Nivolumab- und/oder Ipilimumab-Studie;
• vorherige Behandlung mit einer zielgerichteten Anti-CTLA-4- oder Anti-PD1:-L1-Therapie;
• gastrointestinale Anomalien, einschließlich:
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen.

• Erfordernis einer intravenösen Ernährung.

  • Vorherige chirurgische Eingriffe, die die Resorption beeinträchtigen, einschließlich Magenresektion.
  • Behandlung einer aktiven Magengeschwürerkrankung in den letzten 6 Monaten.
  • Malabsorptionssyndrome.
  • Aktive gastrointestinale Blutung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, nachgewiesen durch Hämatemesis, Hämatochezie oder Meläna in den letzten 3 Monaten ohne Anzeichen einer Auflösung, dokumentiert durch Endoskopie oder Koloskopie;
• Nachweis einer vorbestehenden unkontrollierten Hypertonie, dokumentiert durch 2 Baseline-Blutdruckmessungen im Abstand von mindestens 1 Stunde. Die systolischen Ausgangswerte des Blutdrucks müssen ≤ 140 mm Hg und die diastolischen Ausgangswerte des Blutdrucks müssen ≤ 90 mm Hg betragen. Patienten, deren Bluthochdruck durch blutdrucksenkende Therapien kontrolliert wird, sind geeignet;

• gleichzeitige Behandlung:

  • In einer anderen therapeutischen klinischen Studie;
  • Keine Notwendigkeit einer gerinnungshemmenden Therapie mit oralen Vitamin-K-Antagonisten. Niedrig dosierte Antikoagulanzien zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des zentralen Venenzugangs oder zur Vorbeugung tiefer Venenthrombosen sind nicht erlaubt. Die therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin ist nicht erlaubt.
• Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen aufgenommen werden.
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Studieneinschluss eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 16 mg täglich Methylprednisolon-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• aktive unkontrollierte Anfallsleiden.
• Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypasstransplantation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz oder jede instabile Arrhythmie, zerebrovaskuläre Insult oder transitorische ischämische Attacke innerhalb der 12 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments. Keine aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 1 Monat) Anwendung eines Thrombolytikums oder ein thromboembolisches Ereignis;
• bekannte mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) oder dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) in Verbindung stehende Krankheit;
• schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten;
• Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung (außer Gliom), mit Ausnahme derjenigen, die mit kurativer Absicht wegen Hautkrebs (außer Melanom) oder In-situ-Brust- oder Gebärmutterhalskrebs behandelt wurden, oder derjenigen, die mit kurativer Absicht wegen eines anderen Krebses ohne Anzeichen einer Krankheit für 5 Jahre behandelt wurden;
• andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten darstellen oder die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes ungeeignet machen würden für den Eintritt in diese Studie;
• Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis verbieten würde