Estudio de seguridad y eficacia de fase IIb de cuatro regímenes de dosis de BAY1021189 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida que sufren de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica (REDUCCIÓN DE SÓCRATES)
2 de marzo de 2021 actualizado por: Bayer
Un ensayo de fase II de búsqueda de dosis multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos aleatorizados que explora los efectos farmacodinámicos, la seguridad y la tolerabilidad, y la farmacocinética de cuatro regímenes de dosis del estimulador oral de sGC BAY1021189 durante 12 semanas en pacientes con empeoramiento Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF)
El objetivo del estudio es encontrar la dosis óptima del estimulador de guanilato ciclasa soluble oral (sGC) BAY1021189 una vez al día para la fase III que se puede administrar además de la terapia estándar para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF).
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
456
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Hamburg, Alemania, 20246
-
-
Bayern
-
München, Bayern, Alemania, 80331
-
-
Hessen
-
Bad Homburg, Hessen, Alemania, 61348
-
Frankfurt, Hessen, Alemania, 60596
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Alemania, 17475
-
-
Niedersachsen
-
Hannover, Niedersachsen, Alemania, 30625
-
-
Nordrhein-Westfalen
-
Köln, Nordrhein-Westfalen, Alemania, 50924
-
Münster, Nordrhein-Westfalen, Alemania, 48149
-
-
Saarland
-
Homburg, Saarland, Alemania, 66424
-
-
Thüringen
-
Erfurt, Thüringen, Alemania, 99089
-
-
-
-
New South Wales
-
Darlinghurst, New South Wales, Australia, 2010
-
-
Tasmania
-
Hobart, Tasmania, Australia, 7000
-
-
Victoria
-
Prahran, Victoria, Australia, 3181
-
-
-
-
-
Salzburg, Austria, 5020
-
Wien, Austria, 1220
-
-
Niederösterreich
-
St. Pölten, Niederösterreich, Austria, 3100
-
-
Oberösterreich
-
Linz, Oberösterreich, Austria, 4020
-
-
Steiermark
-
Graz, Steiermark, Austria, 8036
-
-
-
-
-
Sofia, Bulgaria, 1233
-
Sofia, Bulgaria, 1527
-
Sofia, Bulgaria, 1202
-
Sofia, Bulgaria, 1309
-
Stara Zagora, Bulgaria, 6000
-
-
-
-
-
Brugge, Bélgica, 8000
-
Bruxelles - Brussel, Bélgica, 1200
-
Gent, Bélgica, 9000
-
Gilly, Bélgica, 6060
-
HUY, Bélgica, 4500
-
MOL, Bélgica, 2400
-
Mechelen, Bélgica, 2800
-
Roeselare, Bélgica, 8800
-
-
-
-
-
Quebec, Canadá, G1V 4G5
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canadá, M5B 1W8
-
-
Quebec
-
Montreal, Quebec, Canadá, H1T 1C8
-
Montreal, Quebec, Canadá, H2W 1T8
-
Saint-Jean-sur-Richelieu, Quebec, Canadá, J3A 1C3
-
Sherbrooke, Quebec, Canadá, J1G 2E8
-
-
-
-
-
Hradec kralove, Chequia, 500 05
-
Kromeriz, Chequia, 767 01
-
Ostrava, Chequia, 708 52
- Fakultni nemocnice Ostrava
-
Praha 10, Chequia, 10034
-
Praha 2, Chequia, 12808
-
Praha 4, Chequia, 140 21
-
Praha 6, Chequia, 169 02
-
Slany, Chequia, 274 01
-
-
-
-
-
Seoul, Corea, república de, 138-736
-
-
-
-
-
Aalborg, Dinamarca, 9000
-
Aarhus N, Dinamarca, 8200
-
Hellerup, Dinamarca, DK-2900
-
Viborg, Dinamarca, 8800
-
-
-
-
-
Barcelona, España, 08003
-
Barcelona, España, 08023
-
Valencia, España, 46026
-
Valencia, España, 46010
-
-
Barcelona
-
L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España, 08907
-
-
Cantabria
-
Santander, Cantabria, España, 39008
-
-
Madrid
-
Majadahonda, Madrid, España, 28222
-
-
-
-
California
-
Fountain Valley, California, Estados Unidos, 92708
-
-
Delaware
-
Wilmington, Delaware, Estados Unidos, 19803
-
-
Florida
-
Fort Lauderdale, Florida, Estados Unidos, 33308
-
Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32209
-
Naples, Florida, Estados Unidos, 34102
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30342
-
Macon, Georgia, Estados Unidos, 31201
-
-
Louisiana
-
New Orleans, Louisiana, Estados Unidos, 70112-1396
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55422
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216-4505
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Estados Unidos, 14215
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
-
Fairfield, Ohio, Estados Unidos, 45014
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
-
-
Tennessee
-
Germantown, Tennessee, Estados Unidos, 38138
-
Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232-8802
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53215
-
-
-
-
-
BRON Cedex, Francia, 69677
-
La Tronche, Francia, 38700
-
Lille Cedex, Francia, 59037
-
Paris Cedex 15, Francia, 75908
-
Pessac, Francia, 33604
-
Rouen, Francia, 76031
-
-
-
-
-
Athens, Grecia, 11527
-
Nea Ionia, Grecia, 14233
-
-
-
-
-
Budapest, Hungría, 1032
-
Kistarcsa, Hungría, H-2143
-
Szekesfehervar, Hungría, 8000
-
-
-
-
-
Afula, Israel, 1834111
-
Ashkelon, Israel, 7830604
-
Hadera, Israel, 3810101
-
Jerusalem, Israel, 9103102
-
Petah Tikva, Israel, 4941492
-
Rehovot, Israel, 7610001
-
Tel Aviv, Israel, 6423906
-
Tiberias, Israel, 1528001
-
Zrifin, Israel, 7030000
-
-
-
-
Lombardia
-
Bergamo, Lombardia, Italia, 24127
-
Brescia, Lombardia, Italia, 25123
-
Como, Lombardia, Italia, 22020
-
Milano, Lombardia, Italia, 20017
-
Milano, Lombardia, Italia, 20138
-
Milano, Lombardia, Italia, 20149
-
Pavia, Lombardia, Italia, 27100
-
-
Marche
-
Ancona, Marche, Italia, 60126
-
-
Toscana
-
Arezzo, Toscana, Italia, 52040
-
-
Veneto
-
Verona, Veneto, Italia, 37045
-
-
-
-
-
Fukui, Japón, 910-8526
-
Hiroshima, Japón, 734-8530
-
Kumamoto, Japón, 862-8505
-
Nagasaki, Japón, 850-8555
-
Tokushima, Japón, 770-8539
-
Toyama, Japón, 930-8550
-
-
Fukuoka
-
Iizuka, Fukuoka, Japón, 820-8505
-
-
Hyogo
-
Himeji, Hyogo, Japón, 670-0981
-
-
Ishikawa
-
Kanazawa, Ishikawa, Japón, 920-8650
-
-
Kanagawa
-
Sagamihara, Kanagawa, Japón, 252-5188
-
Yokohama, Kanagawa, Japón, 236-0051
-
Yokosuka, Kanagawa, Japón, 238-8567
-
-
Miyagi
-
Sendai, Miyagi, Japón, 981-3133
-
-
Okinawa
-
Naha, Okinawa, Japón, 902-8511
-
-
Osaka
-
Takatsuki, Osaka, Japón, 569-1096
-
Yao, Osaka, Japón, 581-0011
-
-
Saga
-
Ureshino, Saga, Japón, 843-0393
-
-
Tokushima
-
Komatsushima, Tokushima, Japón, 773-8502
-
-
Tokyo
-
Meguro-ku, Tokyo, Japón, 152-8902
-
Minato-ku, Tokyo, Japón, 106-0031
-
-
-
-
-
Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
-
Deventer, Países Bajos, 7416 SE
-
Heerenveen, Países Bajos, 8441 PW
-
Leeuwarden, Países Bajos, 8901 BR
-
Veldhoven, Países Bajos, 5504 DB
-
-
-
-
-
Bialystok, Polonia, 15-276
-
Krakow, Polonia, 31-202
-
Legnica, Polonia, 59-220
-
Lodz, Polonia, 92-213
-
Olsztyn, Polonia, 10-010
-
Poznan, Polonia, 61-848
-
Warszawa, Polonia, 02-507
-
-
-
-
Derbyshire
-
Chesterfield, Derbyshire, Reino Unido, S44 5DX
-
-
Hertfordshire
-
Stevenage, Hertfordshire, Reino Unido, SG1 4AB
-
-
-
-
-
Singapore, Singapur, 119228
-
Singapore, Singapur, 308433
-
Singapore, Singapur, 169609
-
Singapore, Singapur, 768828
-
-
-
-
-
Helsingborg, Suecia, 251 87
-
Karlstad, Suecia, 651 85
-
Linköping, Suecia, 581 85
-
Malmö, Suecia, 205 02
-
Stockholm, Suecia, 118 83
-
Örebro, Suecia, 701 85
-
-
-
-
-
Bruderholz, Suiza, 4101
-
Lugano, Suiza, 6900
-
Zürich, Suiza, 8091
-
-
Basel-Landschaft
-
Liestal, Basel-Landschaft, Suiza, 4410
-
-
-
-
-
Kaohsiung, Taiwán, 813
-
New Taipei City, Taiwán, 220
-
Taipei, Taiwán, 11217
-
Taipei, Taiwán, 10016
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Empeoramiento de la insuficiencia cardíaca crónica (WCHF) que requiere hospitalización (o tratamiento con diuréticos intravenosos para la IC sin hospitalización) con el inicio del tratamiento del estudio después de la estabilización clínica
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
Criterio de exclusión:
- Inotrópicos intravenosos en cualquier momento después de la hospitalización
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Vericiguat (BAY1021189) (10 mg)
2,5 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas, aumento de la dosis a 5 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas, aumento de la dosis a 10 mg por vía oral una vez al día durante 8 semanas
|
1,25 mg BAY1021189 comprimidos
5 mg BAY1021189 tabletas
|
|
Experimental: Vericiguato (BAY1021189) (5 mg)
2,5 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas, luego 5 mg por vía oral una vez al día durante 10 semanas (con titulación simulada)
|
1,25 mg BAY1021189 comprimidos
5 mg BAY1021189 tabletas
|
|
Experimental: Vericiguato (BAY1021189) (2,5 mg)
2,5 mg por vía oral una vez al día durante 12 semanas (con titulaciones simuladas)
|
1,25 mg BAY1021189 comprimidos
|
|
Experimental: Vericiguato (BAY1021189) (1,25 mg)
1,25 mg por vía oral una vez al día durante 12 semanas (con titulaciones simuladas)
|
1,25 mg BAY1021189 comprimidos
|
|
Comparador de placebos: Placebo
Por vía oral una vez al día durante 12 semanas (con titulaciones simuladas)
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambio desde el inicio en el propéptido natriurético cerebral N-terminal transformado logarítmicamente (NTproBNP) hasta la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
El propéptido natriurético cerebral N-terminal transformado logarítmicamente (NTproBNP) es un biomarcador plasmático circulante de la función cardiovascular y el pronóstico de la insuficiencia cardíaca.
|
Línea de base, semana 12
|
Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Cambios en la función cardíaca medida por ecocardiografía, volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) y volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV) desde el inicio hasta la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
El volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (LVEDV) y el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo (LVESV) son parámetros ecocardiográficos medidos.
Estos se adquieren durante un examen de ecocardiografía no invasiva.
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambios en la función cardíaca medida por ecocardiografía, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), desde el inicio hasta la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
El índice de trabajo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es un parámetro de ecocardiografía calculado.
La FEVI se deriva de los parámetros medidos directamente, el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (LVEDV) y el volumen telesistólico del ventrículo izquierdo (LVESV).
Estos 2 parámetros se adquieren durante un examen de ecocardiografía no invasiva.
Fórmula: FEVI = 100*(LVEDV - LVESV)/LVEDV.
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica hasta la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
La presión arterial se midió mediante mediciones del monitor después de 10 minutos de reposo en posición supina (3 mediciones tomadas con aproximadamente 2 minutos de diferencia). Se registraron los cambios en la presión arterial y se analizó la media de las tres mediciones.
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio desde el inicio en la frecuencia cardíaca hasta la semana 12
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
La frecuencia cardíaca se midió después de 10 minutos de reposo en posición supina (3 mediciones tomadas con aproximadamente 2 minutos de diferencia).
Se registraron los cambios en la frecuencia cardíaca y se analizó la media de las tres mediciones.
|
Línea de base, semana 12
|
|
Número de sujetos con eventos clínicos (hospitalización por insuficiencia cardíaca [IC] y mortalidad cardiovascular [CV])
Periodo de tiempo: Línea de base hasta las 16 semanas
|
Los eventos clínicos (insuficiencia cardíaca y mortalidad) se analizaron como muerte CV y hospitalización por IC en puntos de tiempo específicos.
|
Línea de base hasta las 16 semanas
|
|
Número de sujetos con desfibriladores automáticos implantables Terapia de resincronización cardíaca con terapia de desfibrilación (ICD/CRT-D)
Periodo de tiempo: Línea de base hasta 16 semanas
|
El DAI/TRC con terapia de desfibrilación (TRC-D) incluía intervenciones previas apropiadas, como descargas o estimulación antitaquicárdica (ATP), cuando se diagnosticaban taquicardias ventriculares sostenidas en una zona rápida predefinida.
|
Línea de base hasta 16 semanas
|
|
Número de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 5 días después de la última dosis del fármaco del estudio
|
Un evento adverso (EA) fue cualquier evento médico adverso en un sujeto que recibió el fármaco del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal.
Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) fue un EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados o se consideró significativo por cualquier otro motivo: muerte; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; experiencia que amenaza la vida (riesgo inmediato de morir); discapacidad/incapacidad persistente o significativa; Anomalía congenital; y otro evento serio médicamente importante según lo juzgado por el investigador.
Los AA se consideran emergentes del tratamiento si comenzaron o empeoraron después de la primera aplicación del fármaco del estudio hasta 5 días después de finalizar el tratamiento con el fármaco del estudio.
|
Desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 5 días después de la última dosis del fármaco del estudio
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: osteopontina (ng/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
Línea de base, semana 12
|
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: TIMP-4 (pg/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
TIMP-4: inhibidor tisular de metaloproteinasas de matriz 4
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: cGMP (Pmol/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
cGMP: monofosfato de guanosina cíclico
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: PIIINP (mcg/L)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
PIIINP: péptido N-terminal pro-colágeno III
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: GDF-15 (pg/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
GDF-15: factor de diferenciación de crecimiento 15
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: ST2 (pg/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
ST2: supresión de la tumorigenicidad 2
|
Línea de base, semana 12
|
|
Cambio en biomarcadores desde el inicio hasta la semana 12: Gal-3 (μg/mL)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 12
|
Gal-3: galectina-3
|
Línea de base, semana 12
|
Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Patrocinador
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Pieske B, Butler J, Filippatos G, Lam C, Maggioni AP, Ponikowski P, Shah S, Solomon S, Kraigher-Krainer E, Samano ET, Scalise AV, Muller K, Roessig L, Gheorghiade M; SOCRATES Investigators and Coordinators. Rationale and design of the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE Studies (SOCRATES). Eur J Heart Fail. 2014 Sep;16(9):1026-38. doi: 10.1002/ejhf.135. Epub 2014 Jul 24.
- Gheorghiade M, Greene SJ, Butler J, Filippatos G, Lam CS, Maggioni AP, Ponikowski P, Shah SJ, Solomon SD, Kraigher-Krainer E, Samano ET, Muller K, Roessig L, Pieske B; SOCRATES-REDUCED Investigators and Coordinators. Effect of Vericiguat, a Soluble Guanylate Cyclase Stimulator, on Natriuretic Peptide Levels in Patients With Worsening Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: The SOCRATES-REDUCED Randomized Trial. JAMA. 2015 Dec 1;314(21):2251-62. doi: 10.1001/jama.2015.15734.
- Ruehs H, Klein D, Frei M, Grevel J, Austin R, Becker C, Roessig L, Pieske B, Garmann D, Meyer M. Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Clin Pharmacokinet. 2021 Nov;60(11):1407-1421. doi: 10.1007/s40262-021-01024-y. Epub 2021 Jun 4.
- Kramer F, Voss S, Roessig L, Igl BW, Butler J, Lam CSP, Maggioni AP, Shah SJ, Pieske B. Evaluation of high-sensitivity C-reactive protein and uric acid in vericiguat-treated patients with heart failure with reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2020 Sep;22(9):1675-1683. doi: 10.1002/ejhf.1787. Epub 2020 Mar 25.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
29 de noviembre de 2013
Finalización primaria (Actual)
14 de mayo de 2015
Finalización del estudio (Actual)
9 de junio de 2015
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
24 de septiembre de 2013
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de septiembre de 2013
Publicado por primera vez (Estimar)
26 de septiembre de 2013
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
25 de marzo de 2021
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
2 de marzo de 2021
Última verificación
1 de marzo de 2021
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 15371
- 2013-002287-11 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
Ensayos clínicos sobre Insuficiencia cardiaca
-
Region SkaneInscripción por invitaciónInsuficiencia cardíaca New York Heart Association (NYHA) Clase II | Insuficiencia cardíaca New York Heart Association (NYHA) Clase IIISuecia
-
Medical University of BialystokInstitute of Cardiology, Warsaw, Poland; Medical University of Lodz; Poznan University... y otros colaboradoresAún no reclutandoInsuficiencia Cardíaca Sistólica | Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida | Insuficiencia cardíaca Clase IV de la New York Heart Association | Insuficiencia cardíaca Clase III de la New York Heart AssociationPolonia
-
Novartis PharmaceuticalsTerminadoPacientes que completaron con éxito el período de tratamiento de 12 meses del estudio principal (receptores de Novo Heart) que estaban interesados en recibir tratamiento con EC-MPS
-
University of WashingtonAmerican Heart AssociationTerminadoInsuficiencia cardíaca, congestiva | Alteración mitocondrial | Insuficiencia cardíaca Clase IV de la New York Heart AssociationEstados Unidos