Estudio de mosunetuzumab más lenalidomida en comparación con anticuerpo anti-CD20 + quimioterapia en el linfoma folicular FLIPI2-5 (MorningLyte)

Criterios de inclusión:

1. Paciente con linfoma folicular CD20+ de grado 1, 2 o 3a, histológicamente probado y no tratado previamente (incluido el paciente observado durante hasta 10 años después del diagnóstico inicial), según la evaluación de los investigadores de acuerdo con la clasificación de 2016 de la Organización Mundial de la Salud (OMS)12, o linfoma folicular clásico según la clasificación de la OMS 202213. El tejido de diagnóstico debe estar disponible para la revisión patológica central, los criterios de valoración exploratorios y el uso de datos secundarios. (Los pacientes con recuento absoluto de linfocitos > 20 G/L deben consultarse con el patrocinador antes de la selección/inclusión).
2. FLIPI 2-5.
3. Todas las etapas de Ann Arbor (incluida la etapa I si FLIPI ≥ 2).

4. Debe necesitar tratamiento según lo evidenciado por al menos uno de los siguientes criterios:

   • Enfermedad voluminosa definida como:
   • una masa/lesión ganglionar o extraganglionar > 7 cm en su diámetro mayor o,
   • afectación de al menos 3 sitios ganglionares o extraganglionares (cada uno con un diámetro superior a > 3 cm)
   • Presencia de al menos uno de los siguientes síntomas B:
   • fiebre (> 38°C) de etiología poco clara
   • sudores nocturnos
   • pérdida de peso superior al 10% en los 6 meses anteriores
   • Esplenomegalia sintomática
   • Cualquier síndrome compresivo (por ejemplo, entre otros, ureteral, orbitario, gastrointestinal)
   • Cualquiera de las siguientes citopenias por linfoma:
   • hemoglobina < 10 g/dl (6,25 mmol/l)
   • plaquetas <100 x 109/L, o
   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/l
   • Derrame seroso pleural o peritoneal (independientemente del contenido celular)
   • β2microglobulina > LSN o lactato deshidrogenasa (LDH) > LSN
5. Al menos una lesión ganglionar mensurable bidimensionalmente, definida como > 1,5 cm en su dimensión más larga, o al menos una lesión extra ganglionar mensurable bidimensionalmente, definida como > 1,0 cm en su dimensión más larga (y 18F-2-fluoro-2 -desoxi-D-glucosa (FDG)-lesión ávida).
6. Paciente que entendió y firmó y fechó voluntariamente un consentimiento informado antes de cualquier evaluación/procedimiento específico del estudio.
7. Debe tener ≥ 18 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).
8. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 2.
9. Esperanza de vida mínima estimada de 3 meses.

10. Función hematológica adecuada dentro de los 28 días previos a la firma del consentimiento informado, que incluye:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109/l, o ≥ 30 x 109/l si hay infiltración de médula ósea o esplenomegalia
    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (5 mmol/L) a menos que esté relacionada con infiltración de médula ósea o esplenomegalia. Se permite la transfusión antes de comenzar el tratamiento (no se requiere ventana)

11. Valores normales de laboratorio:

    • Aclaramiento de creatinina medido o estimado ≥ 40 ml/min calculado mediante el método estándar institucional (MDRD o Cockcroft-Gault)
    • aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransférasa (ALT) ≤ 2,5 x el límite superior normal (LSN), excepto en pacientes con afectación hepática o pancreática documentada por linfoma ≤ 5 x LSN
    • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (o ≤ 3 x LSN para pacientes con síndrome de Gilbert), excepto en pacientes con afectación hepática o pancreática documentada por linfoma ≤ 3 x LSN
12. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) dentro del rango normal (es decir, > 50 % evaluado mediante ecocardiografía transtorácica o > 45 % evaluado mediante método isotópico (exploración MUGA)).

13. Los pacientes deben poder recibir profilaxis y/o terapia adecuada para eventos tromboembólicos (aspirina, heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales directos).

    Se pueden inscribir pacientes con terapia anticoagulante curativa. Un paciente con trombosis venosa profunda debido a síndrome compresivo es elegible si se ha iniciado una terapia de anticoagulación curativa al menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento del estudio: heparina de bajo peso molecular posible al inicio del tratamiento, luego anticoagulantes orales directos según las prácticas locales.

14. Debe poder cumplir con el cronograma de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
15. Prueba de SARS-CoV-2 negativa dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización. También se aceptan pruebas rápidas de antígenos. Si un paciente tiene una prueba de SARS-CoV-2 positiva antes de la aleatorización, se debe realizar otra prueba y dar negativo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.

16. Prueba de VIH negativa antes de la aleatorización, con la siguiente excepción:

    Los pacientes con una prueba de VIH positiva antes de la aleatorización son elegibles siempre que se encuentren estables con terapia antirretroviral durante al menos 4 semanas, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL, tengan una carga viral indetectable y no hayan tenido antecedentes de infección oportunista atribuible al SIDA. dentro de los últimos 12 meses.

17. Para mujeres en edad fértil (WOCBP) (consulte la sección 14.7): debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (suero altamente sensible) en la selección y dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y aceptar abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio. y durante al menos 28 días después de la dosis final de lenalidomida (si corresponde), 3 meses después de la dosis final de mosunetuzumab y tocilizumab (si corresponde), 6 meses después de la dosis final de quimioterapias (si corresponde), 12 meses después de la dosis final dosis de rituximab (si corresponde) y 18 meses después de la dosis final de obinutuzumab (si corresponde).
18. Para hombres (consulte la sección 14.7): Acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento (incluidos los períodos de interrupción del tratamiento) y durante al menos 28 días después de la dosis final de lenalidomida (si corresponde), 2 meses después de la dosis final de tocilizumab (si corresponde), 6 meses después de la dosis final de quimioterapias (si corresponde), 12 meses después de la dosis final de rituximab (si corresponde) y 3 meses después de la dosis final de obinutuzumab (si corresponde).
19. Paciente cubierto por cualquier sistema de seguridad social (Francia).
20. Paciente que entiende y habla uno de los idiomas oficiales del país, a menos que la regulación local autorice traductores independientes.

Criterio de exclusión:

1. Linfoma folicular grado 3b según la clasificación de la OMS de 201612, o linfoma folicular de células B grandes según la clasificación de la OMS de 202213.
2. Sospecha o evidencia clínica de linfoma transformado en el momento de la inscripción según la evaluación del investigador (p. ej., SUV alto en al menos una lesión que no fue biopsiada y discordante con el SUV de la lesión biopsiada (al menos el doble del SUV promedio), LDH > 2,5 x LSN especialmente en un contexto de enfermedad rápidamente progresiva, etc. (Por favor contacte al Patrocinador para discutir cualquier posible inclusión en casos límite o cualquier duda)
3. Radioterapia localizada previa para el FL.
4. Historia previa de otro linfoma.
5. Derrame pleural o seroso sintomático no controlado que requiere tratamiento urgente dentro de las 48 horas (son elegibles los pacientes con enfermedad controlada después de un drenaje pleural/seroso adecuado y/o pleurX™ eficaz o un sistema similar).
6. Ureterohidronefrosis sintomática no controlada que provoca insuficiencia renal (son elegibles los pacientes con un tratamiento adecuado, es decir, catéter ureteral o stent doble J que permita el control de la insuficiencia renal).
7. Lesión epidural linfomatosa sintomática (son elegibles los pacientes cuya enfermedad está controlada mediante neurocirugía o un ciclo corto de esteroides).
8. Uso de cualquier terapia con medicamentos contra el cáncer estándar o experimental dentro de los 42 días posteriores al inicio (día 1) del tratamiento del estudio.
9. Medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) o corticosteroide > 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el tratamiento con corticosteroides sistémicos <20 mg/día de prednisona o equivalente, corticosteroides inhalados y mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática. Se permite una dosis única de dexametasona para las náuseas o los síntomas B.
10. Recibió una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o en quienes se prevé que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el período del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
11. Cirugía mayor (excluida la documentación quirúrgica de FL) dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado.

12. Seropositivo o infección viral activa por el virus de la hepatitis B (VHB):

    • HBsAg positivo
    • HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo y ADN viral detectable (los pacientes que son HBsAg negativo, anti-HBs positivo y/o anti-HBc positivo pero ADN viral negativo son elegibles. Deben ser tratados y sometidos a pruebas a intervalos regulares; Son elegibles los pacientes seropositivos debido a antecedentes de vacuna contra la hepatitis B (anti-HBs positivos).
13. Seropositivo conocido o infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) (los pacientes que son positivos para anticuerpos contra el VHC con un ARN viral negativo son elegibles).
14. Hipersensibilidad conocida o sospechada a productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino (CHO) o cualquier componente de la formulación de mosunetuzumab, mAb anti-CD20, tocilizumab, lenalidomida, incluido manitol; o a cualquiera de los excipientes.
15. Antecedentes de trasplante de órganos sólidos o alotrasplante de células madre (SCT).
16. Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento.

17. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, múltiples esclerosis, vasculitis o glomerulonefritis

    • Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles.
    • Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén siguiendo un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    • Los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles.
    • Los participantes con antecedentes remotos o enfermedad autoinmune bien controlada, con un intervalo sin tratamiento de terapia inmunosupresora durante 12 meses pueden ser elegibles después de la revisión y discusión con el investigador principal.
18. Participantes con cualquier infección activa, como infección bacteriana, viral (incluido el SARS-CoV-2), fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales), virus de Epstein-Barr (VEB) activo crónico conocido o sospechado. ) infección, están excluidos.

19. Evidencia de cualquier enfermedad concomitante significativa que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidos, entre otros:

    • enfermedad cardiovascular significativa [por ejemplo, enfermedades cardíacas de clase objetiva C o D (cf. Clases de insuficiencia cardíaca | American Heart Association), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmia inestable o angina inestable)
    • enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo)
    • antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluida hepatitis viral u otras hepatitis, o cirrosis
    • antecedentes actuales o pasados ​​de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa. Se permiten participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no hayan experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en el último año y no tengan déficits neurológicos residuales a juicio del investigador. Pueden ser elegibles los participantes con antecedentes de epilepsia que no hayan tenido convulsiones en los últimos 2 años con o sin medicamentos antiepilépticos.
20. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) confirmada.
21. Historia conocida o sospechada de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
22. Historia de eritema multiforme, erupción de grado ≥3 o erupción con ampollas después de un tratamiento previo con derivados inmunomoduladores.
23. Historia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), neumonitis inducida por fármacos y neumonitis autoinmune.

24. Neoplasia maligna activa distinta a la tratada en esta investigación. Historia previa de neoplasias malignas a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años. Sin embargo, los pacientes con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes son elegibles:

    • Cáncer de piel localizado no melanoma.
    • Carcinoma in situ de cuello uterino.
    • Carcinoma in situ de mama.
    • Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b según el sistema de estadificación de metástasis en nodos tumorales (TNM)) o cáncer de próstata que ha sido tratado con intención curativa.
25. Presencia o antecedentes de afectación del SNC o meníngea por linfoma.
26. Embarazada, que planea quedar embarazada o en período de lactancia WOCBP.
27. Cualquier condición médica importante, incluida la presencia de anomalías de laboratorio o enfermedades psiquiátricas que coloquen al paciente en un riesgo inaceptable si participara en el estudio, y que pueda interferir con la participación en este estudio clínico (según la decisión del investigador) o lo que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
28. Persona privada de su libertad por decisión judicial o administrativa.
29. Persona hospitalizada sin consentimiento.
30. Persona adulta bajo protección legal.

Nota bene: para el 28., si existe un beneficio individual para dichos pacientes, se deberá informar caso por caso a un Comité de Ética.