Fenretinide Lym-X-Sorb + ketoconazolo + vincristina per neuroblastoma ricorrente o resistente (SPOC2013-001)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie

• I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio con almeno UNO dei seguenti:

  1. Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento
  2. Malattia refrattaria (cioè meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea)
  3. Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (es. il paziente ha avuto almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea ma presenta ancora malattia residua mediante MIBG, TC/MRI o midollo osseo)

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti siti di malattia:

  1. Tumore misurabile su risonanza magnetica o TAC o raggi X
  2. Scansione MIBG con captazione positiva in almeno un sito
  3. Midollo osseo con cellule tumorali viste sulla morfologia di routine
• I pazienti con una storia di resezione chirurgica completa delle lesioni del SNC sono eleggibili se non vi è evidenza di lesioni del SNC (richiesta risonanza magnetica o TC) alla valutazione dell'ingresso nello studio e se sono soddisfatti altri criteri di ammissione
• I pazienti devono avere un performance status di 0, 1 o 2 (Appendice I). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi o dolore tumorale, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 8 settimane

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio

  1. Non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva e/o farmaci biologici entro 3 settimane dall'ingresso in questo studio (4 settimane se precedente nitrosourea)
  2. I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni per un minimo di due settimane prima
  3. I pazienti sono idonei 12 settimane dopo il trapianto di cellule staminali autologhe
  4. È richiesto un minimo di sei settimane dopo precedenti dosi terapeutiche di MIBG.
  5. Non c'è limite al numero di regimi precedenti
  6. Non deve aver ricevuto alcun fattore di crescita ematopoietico entro 7 giorni/
  7. È consentita una precedente terapia con fenretinide e/o fenretinide + ketoconazolo se non si sono verificati DLT. Precedente terapia con altri retinoidi
• I pazienti NON devono ricevere altri agenti antitumorali durante lo studio
• Le radiazioni palliative sono consentite ai siti che non verranno utilizzati per misurare la risposta durante questo studio

• Tutti i pazienti devono avere un'adeguata funzione d'organo definita come:

  1. Emoglobina maggiore o uguale a 8,0
  2. ANC maggiore o uguale a 500 (7 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita)
  3. Conta piastrinica: maggiore o uguale a 50.000 almeno una settimana dall'ultima trasfusione piastrinica
  4. Creatinina sierica aggiustata per l'età <1,5 x normale per l'età
  5. Il paziente deve avere una funzione cardiaca normale documentata dalla frazione di eiezione (> 55%) documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione del radionuclide MUGA o accorciamento frazionale (> 27%) documentato dall'ecocardiogramma e l'ECG non deve dimostrare alcuna anomalia abbastanza grave da giustificare i farmaci cardiaci e l'intervallo QTc al basale inferiore maggiore o uguale a 450 msec
  6. Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il normale per l'età
  7. SGPT (ALT) e SGOT (AST) inferiore o uguale a 3 volte il normale per l'età
  8. Tempo di protrombina (PT) normale per l'età
  9. Titoli di epatite al basale senza evidenza di epatite acuta/attiva
  10. Trigliceridi sierici < 300 mg/dL a digiuno o su un test plasmatico casuale
  11. Calcio sierico < 11,6 mg/dL
  12. Nessuna ematuria e/o proteinuria maggiore di 1+ all'analisi delle urine
• I pazienti con un disturbo convulsivo sono idonei allo studio se le convulsioni sono controllate con anticonvulsivanti
• Funzione polmonare normale come manifestata da assenza di dispnea a riposo e assenza di richiesta di ossigeno
• È richiesto un beta-HCG sierico negativo nelle femmine e l'uso di una contraccezione efficace nei maschi e nelle femmine in età fertile
• Tossicità cutanea non superiore al grado 1
• I pazienti con condizioni metaboliche genetiche note o altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla cattedra di studio prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• I pazienti con lesioni a base parenchimale o meningea del SNC presenti alla valutazione dell'ingresso nello studio NON sono ammissibili
• Gravidanza o allattamento. A causa dei potenziali effetti teratogeni dei retinoidi, le donne in gravidanza NON sono idonee. L'alimentazione con latte materno da parte della paziente dello studio NON è consentita
• Pazienti con storia di trapianto di organi e cellule staminali allogeniche
• Pazienti con una storia nota di allergia ai prodotti a base di soia
• Pazienti con una storia nota di grave allergia o sensibilità al glutine di frumento
• I pazienti che richiedono farmaci cardiaci antiaritmici NON sono idonei
• Terapia precedente con fenretinide o fenretinide + ketoconazolo, se sono stati sperimentati DLT
• Una storia nota di intolleranza al ketoconazolo
• Una storia nota di intolleranza alla vincristina
• Pazienti che assumono altri farmaci essenziali per i quali è prevedibile un'interazione con il ketoconazolo e per i quali non è possibile effettuare riduzioni della dose ad altri farmaci essenziali in modo adeguato a garantire la sicurezza del paziente
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
• Epatite attiva
• Intervallo QTc cardiaco al basale > 450 msec