Estudio de seguridad y eficacia de losmapimod (GW856553) en participantes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que presentan exacerbaciones frecuentes

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico y gravedad de la EPOC: Participantes con antecedentes clínicos de EPOC (establecidos por un médico) de acuerdo con la siguiente definición de la American Thoracic Society/European Respiratory Society, durante al menos 6 meses antes de la inscripción. Los participantes deben tener evidencia de obstrucción del flujo de aire, definida como FEV1 posterior al broncodilatador igual o inferior al 80 % del valor normal previsto calculado utilizando la ecuación de referencia de la "Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición" (NHANES III) en la Visita 1 y un FEV1/FVC proporción <= 70 % en la selección (visita 1). Nota: La espirometría posterior al broncodilatador se realizará aproximadamente 10 a 15 minutos después de que los participantes se hayan autoadministrado 4 inhalaciones (es decir, un total de 400/360 [microgramos] mcg) de salbutamol/albuterol a través de un inhalador de dosis medida (MDI) (uso de espaciador será opcional). El equipo de espirometría central proporcionado por el estudio calculará la relación FEV1/FVC y los valores teóricos porcentuales de FEV1.
• Historial de exacerbaciones: un historial documentado (p. ej., verificación de registros médicos) en los 12 meses anteriores a la visita 1 de >=2 exacerbaciones de la EPOC que resultaron en la prescripción de antibióticos y/o corticosteroides orales u hospitalización o observación prolongada en la sala de emergencias de un hospital o en un centro para pacientes ambulatorios . Nota: El uso previo de antibióticos por sí solo no califica como una exacerbación moderada a menos que el uso haya sido específicamente para el tratamiento del empeoramiento de los síntomas de la EPOC.
• Tratamiento de mantenimiento de la EPOC existente: los participantes deben recibir un tratamiento de mantenimiento diario para su EPOC durante al menos 3 meses antes de la selección. Notas: Los participantes que reciben solo medicamentos para la EPOC "pro re nata" o según sea necesario (PRN) no son elegibles para su inclusión en el estudio. Todos los participantes continuarán con sus medicamentos para la EPOC estándar de atención (SoC) actuales durante toda la duración del estudio.
• Consumo de tabaco: Participantes con un historial actual o anterior de >=10 paquetes-año de consumo de cigarrillos en la selección (visita 1). Los ex fumadores se definen como aquellos que han dejado de fumar durante al menos 6 meses antes de la Visita 1. Un paquete año = 20 cigarrillos fumados por día durante 1 año o el equivalente. Número de paquetes años = (número de cigarrillos por día/20) x número de años fumados.
• Sexo: Participantes masculinos o femeninos con edad >=40 años en la Selección (Visita 1). Una participante femenina es elegible para participar si no tiene potencial fértil definida como mujer premenopáusica con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea >40 miliunidades internacionales/mililitro (MIU/mL) y estradiol <40 picogramos/mililitro (pg/mL) ( <140 [picomoles por litro] pmol/L) es confirmatorio] o si está en edad fértil está utilizando un método altamente eficaz para evitar el embarazo desde 30 días antes de la primera dosis, mientras dure la dosis y hasta 2 semanas después de la última -dosis.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• Intervalo QT del ECG corregido (QTc) <450 milisegundos (mseg) o QTc<480 mseg para participantes con bloqueo de rama del haz de His. El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF) u otro método, máquina o lectura manual. Para la elegibilidad y el retiro, idealmente se utilizará la misma fórmula de corrección QT para todos los participantes. Sin embargo, debido a que esto no siempre es posible, se utilizará la misma fórmula de corrección QT para cada participante individual para determinar la elegibilidad y el retiro del estudio. El QTc se basará en valores de QTc únicos o promediados de ECG triplicados obtenidos durante un breve período de registro.

Criterio de exclusión:

• Eosinófilos: >2,0 % de eosinófilos en sangre en la selección (visita 1)
• Medicamentos concomitantes: EPOC Medicamentos: Participantes actualmente en tratamiento crónico con macrólidos o Roflumilast; Se requiere oxigenoterapia a largo plazo (LTOT) u oxigenoterapia nocturna durante más de 12 horas al día. Uso de PRN de oxígeno (es decir, <=12 horas por día) no es excluyente. Inhibidores del transportador 1 (MATE1) de la extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE): cimetidina, pirimetamina, trimetoprima (se permite el tratamiento de corta duración con trimetoprima). Otros medicamentos: terapia de mantenimiento crónico con anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF), anti-interleucina-1 (anti-IL1), inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) o cualquier otra terapia inmunosupresora (sin incluir esteroides) dentro de los 60 días antes de la dosificación. Cualquier otro fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo antes de la visita de selección.
• Otros trastornos respiratorios: participantes con asma (como diagnóstico principal), cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis activa, fibrosis pulmonar activa, fibrosis quística, hipertensión pulmonar idiopática, enfermedades pulmonares intersticiales activas u otras enfermedades pulmonares activas. Participantes con deficiencia de alfa-1-antitripsina como causa subyacente de la EPOC.
• Participantes con apnea del sueño clínicamente significativa que requieren el uso de un dispositivo de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP).
• Participantes que requieren un dispositivo de ventilación con presión positiva no invasiva (NIPPV) (Nota: se permite el uso de ventilación no invasiva (NIV) en el hospital como parte del tratamiento médico de una exacerbación aguda).
• Resección pulmonar: Participantes que se han sometido previamente a una cirugía de reducción pulmonar (p. lobectomía, neumonectomía o reducción del volumen pulmonar).
• Estabilidad de la EPOC: han transcurrido menos de 30 días antes de la Visita 1 desde la finalización de un ciclo de antibióticos o corticosteroides orales para una exacerbación reciente de la EPOC.
• Evidencia de neumonía o una anomalía clínicamente significativa que no se cree que se deba a la presencia de EPOC en la radiografía de tórax (posteroanterior con lateral) o tomografía computarizada (TC) (se pueden usar datos históricos de hasta 1 año).
• Programa de rehabilitación pulmonar: Participación en la fase aguda de un programa de rehabilitación pulmonar dentro de las 4 semanas anteriores a la Visita 1. No se excluyen los participantes que se encuentran en la fase de mantenimiento de un programa de rehabilitación pulmonar.
• Alanina aminotransferasa (ALT) >2x Límites superiores de lo normal (ULN) y bilirrubina >1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
• Neoplasia maligna: una neoplasia maligna actual o antecedentes previos de cáncer en remisión durante menos de 12 meses antes de la visita 1 (no se excluirán las participantes que tenían carcinoma localizado de la piel o el cuello uterino que se resecó para curar).
• Otras enfermedades/anomalías: Historial o evidencia actual de condiciones cardiovasculares, pulmonares, metabólicas, neurológicas, endocrinas (incluyendo diabetes no controlada o enfermedad tiroidea), renales, hepáticas, hematológicas (incluyendo agranulocitosis) o gastrointestinales clínicamente significativas o no controladas que no están controladas con la terapia permitida y en la opinión del investigador y/o GSK Medical Monitor, coloca al participante en un riesgo inaceptable como participante en este ensayo o que afectaría el análisis de eficacia o seguridad si la enfermedad/afección empeorara durante el estudio
• Infecciones virales: presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C negativa confirmatoria.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tuberculosis (TB): Participante con TB activa o que previamente dio positivo por TB latente y no recibió tratamiento o profilaxis después de la prueba positiva.
• Vacunación: Participantes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas en las 6 semanas previas a la aleatorización. Está prohibido el uso de vacunas vivas atenuadas durante el período de tratamiento y en las 4 semanas posteriores a la interrupción del producto en investigación.
• Alergia a medicamentos/alimentos: participantes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio (p. ej., lactosa, estearato de magnesio).
• Hembras lactantes
• Mujeres embarazadas (según lo determinado por prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en orina positiva antes de la dosificación).
• Abuso de drogas/alcohol: Participantes con antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas en los últimos 2 años.
• Uso previo de la medicación del estudio/otros fármacos en investigación: Participantes que hayan recibido un fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores al ingreso a este estudio o dentro de las 5 semividas del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
• Afiliación con el sitio del investigador: los investigadores del estudio, los subinvestigadores, los coordinadores del estudio, los empleados de un investigador participante o los familiares inmediatos de los mencionados anteriormente están excluidos de participar en este estudio.
• Incapacidad para leer: en opinión del investigador, cualquier participante que no pueda leer y/o no pueda completar los materiales relacionados con el estudio.
• Incumplimiento: Participantes en riesgo de incumplimiento o incapaces de cumplir con los procedimientos del estudio. Cualquier enfermedad, discapacidad o ubicación geográfica que limitaría el cumplimiento de las visitas programadas.
• Cuestionable validez del consentimiento: Participantes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica, deficiencia intelectual, poca motivación u otras condiciones que limitarán la validez del consentimiento informado para participar en el estudio.