Studio sulla sicurezza e l'efficacia di Losmapimod (GW856553) in partecipanti con riacutizzazione frequente di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi e gravità della BPCO: partecipanti con una storia clinica di BPCO (stabilita da un medico) in conformità con la seguente definizione dell'American Thoracic Society/European Respiratory Society, per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. I partecipanti devono avere evidenza di ostruzione del flusso aereo, definita come FEV1 post-broncodilatatore uguale o inferiore all'80% del valore normale previsto calcolato utilizzando l'equazione di riferimento "Third National Health and Nutrition Examination Survey" (NHANES III) alla Visita 1 e un FEV1 / FVC rapporto <=70% allo Screening (Visita 1). Nota: la spirometria post-broncodilatatore verrà eseguita circa 10-15 minuti dopo che i partecipanti hanno auto-somministrato 4 inalazioni (ovvero, totale 400/360 [microgrammi] mcg) di salbutamolo/albuterolo tramite un inalatore predosato (MDI) (uso di il distanziatore sarà opzionale). L'apparecchiatura per la spirometria centrale fornita dallo studio calcolerà il rapporto FEV1/FVC e i valori percentuali previsti di FEV1.
• Anamnesi di riacutizzazione: una storia documentata (ad esempio, verifica della cartella clinica) nei 12 mesi precedenti la Visita 1 di >=2 riacutizzazioni di BPCO risultanti nella prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi orali o ricovero in ospedale o osservazione prolungata in un pronto soccorso ospedaliero o in un centro ambulatoriale . Nota: l'uso precedente di soli antibiotici non si qualifica come una riacutizzazione moderata a meno che l'uso non fosse specifico per il trattamento del peggioramento dei sintomi della BPCO.
• Trattamento di mantenimento della BPCO esistente: i partecipanti devono ricevere un trattamento di mantenimento giornaliero per la loro BPCO per almeno 3 mesi prima dello screening. Note: i partecipanti che ricevono solo farmaci per la BPCO "pro re nata" o al bisogno (PRN) non sono idonei per l'inclusione nello studio. Tutti i partecipanti continueranno con i loro attuali farmaci per la BPCO standard di cura (SoC) per l'intera durata dello studio.
• Uso di tabacco: partecipanti con una storia attuale o precedente di >=10 pacchetti-anno di fumo di sigaretta allo Screening (Visita 1). Si definiscono ex fumatori coloro che hanno smesso di fumare da almeno 6 mesi prima della Visita 1. Un pacchetto anno = 20 sigarette fumate al giorno per 1 anno o equivalente. Numero di pacchetti anni=(numero di sigarette al giorno/20) x numero di anni fumati.
• Sesso: partecipanti di sesso maschile o femminile di età >=40 anni allo Screening (Visita 1). Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se è in età fertile definita come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo >40 milli-unità internazionale/millilitro (MIU/mL) ed estradiolo <40 picogrammi/millilitro (pg/mL) ( <140 [Picomoli per litro] pmol/L) è confermativo] o se in età fertile utilizza un metodo altamente efficace per evitare la gravidanza da 30 giorni prima della prima dose, per la durata della somministrazione e fino a 2 settimane dopo l'ultima -dose.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Intervallo QT ECG corretto (QTc) <450 millisecondi (msec) o QTc <480 msec per i partecipanti con blocco di branca. Il QTc è l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Bazett (QTcB), la formula di Fridericia (QTcF) o un altro metodo, macchina o lettura manuale. Per l'idoneità e il ritiro, idealmente verrà utilizzata la stessa formula di correzione del QT per tutti i partecipanti. Tuttavia, poiché ciò non è sempre possibile, verrà utilizzata la stessa formula di correzione del QT per ogni singolo partecipante per determinare l'idoneità e il ritiro dallo studio. Il QTc si baserà su valori QTc singoli o medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione.

Criteri di esclusione:

• Eosinofili: >2,0% di eosinofili nel sangue allo Screening (Visita 1)
• Farmaci concomitanti: BPCO Farmaci: partecipanti attualmente in trattamento cronico con macrolidi o Roflumilast; Ossigenoterapia a lungo termine (LTOT) o ossigenoterapia notturna richiesta per più di 12 ore al giorno. Uso di ossigeno PRN (ad es. <=12 ore al giorno) non è escludente. Inibitori del trasportatore 1 (MATE1) dell'estrusione di più farmaci e tossine (MATE): cimetidina, pirimetamina, trimetoprim (è consentito un trattamento di breve durata con trimetoprim). Altri farmaci: terapia di mantenimento cronica con anti-fattore di necrosi tumorale (anti-TNF), anti-interleuchina-1 (anti-IL1), inibitori della fosfodiesterasi di tipo 4 (PDE4) o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva (esclusi gli steroidi) entro 60 giorni prima della somministrazione. Qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo prima della visita di screening.
• Altri disturbi respiratori: partecipanti con asma (come diagnosi primaria) cancro ai polmoni, bronchiectasie, sarcoidosi attiva, fibrosi polmonare attiva, fibrosi cistica, ipertensione polmonare idiopatica, malattie polmonari interstiziali attive o altre malattie polmonari attive. Partecipanti con deficit di alfa-1-antitripsina come causa alla base della BPCO.
• - Partecipanti con apnea notturna clinicamente significativa che richiedono l'uso di un dispositivo a pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP).
• Partecipanti che necessitano di un dispositivo di ventilazione a pressione positiva non invasiva (NIPPV) (Nota: è consentito l'uso della ventilazione non invasiva (NIV) in ospedale come parte della gestione medica di una riacutizzazione.)
• Resezione polmonare: partecipanti che hanno subito un precedente intervento chirurgico di riduzione del polmone (ad es. lobectomia, pneumonectomia o riduzione del volume polmonare).
• Stabilità della BPCO: sono trascorsi meno di 30 giorni prima della Visita 1 dal completamento di un ciclo di antibiotici o corticosteroidi orali per una recente riacutizzazione della BPCO.
• Evidenza di polmonite o di un'anomalia clinicamente significativa non ritenuta dovuta alla presenza di BPCO alla radiografia del torace (posteroanteriore con laterale) o alla tomografia computerizzata (TC) (possono essere utilizzati dati storici fino a 1 anno).
• Programma di riabilitazione polmonare: Partecipazione alla fase acuta di un programma di riabilitazione polmonare entro 4 settimane prima della Visita 1. Non sono esclusi i partecipanti che si trovano nella fase di mantenimento di un programma di riabilitazione polmonare.
• Alanina aminotransferasi (ALT) >2x Limiti superiori della norma (ULN) e bilirubina >1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Malignità: una malignità attuale o una precedente storia di cancro in remissione per meno di 12 mesi prima della visita 1 (non saranno esclusi i partecipanti con carcinoma localizzato della pelle o della cervice che è stato resecato per la cura).
• Altre malattie/anomalie: Anamnesi o evidenza attuale di condizioni cardiovascolari, polmonari, metaboliche, neurologiche, endocrine (incluso diabete non controllato o malattie della tiroide), renali, epatiche, ematologiche (inclusa agranulocitosi) o gastrointestinali clinicamente significative o non controllate che non sono controllate con la terapia consentita e secondo l'opinione dello sperimentatore e/o di GSK Medical Monitor, pone il partecipante a un rischio inaccettabile come partecipante a questo studio o che influenzerebbe l'analisi di efficacia o sicurezza se la malattia/condizione si aggravasse durante lo studio
• Infezioni virali: presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), risultato del test degli anticorpi dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: i partecipanti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati, solo se si ottiene un test di reazione a catena della polimerasi (PCR) dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C negativo di conferma.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Tubercolosi (TB): partecipante con tubercolosi attiva o che in precedenza è risultato positivo per tubercolosi latente e non ha ricevuto cure o profilassi dopo il test positivo.
• Vaccinazione: partecipanti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati nelle 6 settimane precedenti la randomizzazione. È vietato l'uso di vaccini vivi attenuati durante il periodo di trattamento e nelle 4 settimane successive all'interruzione del prodotto sperimentale.
• Allergia a farmaci / alimenti: partecipanti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio (ad es. Lattosio, magnesio stearato).
• Femmine in allattamento
• Donne in gravidanza (come determinato dal test positivo della gonadotropina corionica umana (hCG) nelle urine prima della somministrazione).
• Abuso di droghe/alcol: partecipanti con una storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe negli ultimi 2 anni.
• Uso precedente del farmaco in studio/altri farmaci sperimentali: partecipanti che hanno ricevuto un farmaco sperimentale entro 30 giorni dall'ingresso in questo studio o entro 5 emivite del farmaco dal farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo.
• Affiliazione con il sito dello sperimentatore: i ricercatori dello studio, i sub-ricercatori, i coordinatori dello studio, i dipendenti di uno sperimentatore partecipante o i familiari stretti dei suddetti sono esclusi dalla partecipazione a questo studio.
• Incapacità di leggere: secondo l'opinione dello sperimentatore, qualsiasi partecipante che non è in grado di leggere e/o non sarebbe in grado di completare i materiali relativi allo studio.
• Non conformità: partecipanti a rischio di non conformità o incapaci di rispettare le procedure dello studio. Qualsiasi infermità, disabilità o posizione geografica che limiterebbe la conformità per le visite programmate.
• Validità discutibile del consenso: partecipanti con una storia di malattia psichiatrica, ritardo mentale, scarsa motivazione o altre condizioni che limiteranno la validità del consenso informato a partecipare allo studio.