PV-10 en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

1. Mayor de 18 años, hombre o mujer.
2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma.
3. Melanoma en estadio IV o estadio III (no resecable, en tránsito o satélite).
4. Al menos 1 lesión inyectable (es decir, lesión cutánea, subcutánea, de tejidos blandos, ganglionar superficial o ganglionar palpable con un diámetro mayor de al menos 5 mm que sea adecuada para inyección con PV-10).

5. Un mínimo de 1 lesión objetivo medible que se pueda medir con precisión mediante calibradores, tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) que consista en al menos uno de los siguientes:

   • al menos una lesión cutánea (cada lesión ≥ 10 mm de diámetro más largo o hasta 5 lesiones en conjunto que tengan una suma de diámetros más largos ≥ 10 mm); y/o
   • al menos una lesión subcutánea o de tejido blando (cada lesión ≥ 10 mm en el diámetro más largo por TC o RM); y/o
   • al menos una lesión ganglionar (cada lesión ≥ 15 mm de diámetro del eje corto por TC o RM); y/o
   • al menos una lesión visceral (cada lesión ≥ 10 mm de diámetro más largo por TC o RM).
6. Estado funcional: Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

7. Laboratorios Clínicos:

   • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L y recuento de plaquetas ≥100 x 109/L
   • aclaramiento de creatinina estimado (CrCl, por fórmula de Cockcroft-Gault) o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
   • bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
   • aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
8. Alteración de la función tiroidea ≤ Criterios comunes de toxicidad para efectos adversos (CTCAE) Grado 2.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis cerebrales de melanoma no tratadas o clínicamente activas.

   • Los sujetos con ≤ 3 metástasis cerebrales y cada una de ≤ 1 cm de tamaño que fueron tratados con resección quirúrgica y/o radioterapia son elegibles para participar en el estudio siempre que (a) no haya evidencia de enfermedad progresiva del sistema nervioso central (SNC) en las imágenes cerebrales en al menos 30 días después del tratamiento definitivo y (b) el sujeto no está tomando prednisona a >10 mg o equivalente al día.
   • Los sujetos con > 1 cm o > 3 en número de metástasis cerebrales tratadas son elegibles para participar en el estudio siempre que (a) no haya evidencia de enfermedad progresiva del SNC en las imágenes cerebrales al menos 90 días después del tratamiento con cirugía y/o radioterapia y (b) si el sujeto no está tomando prednisona a >10 mg o equivalente al día.
2. Tratamiento previo con PV-10 o cualquier inhibidor de puntos de control; sin embargo, los sujetos (a) que no lograron una respuesta completa o parcial dentro de las 24 semanas posteriores al inicio de la inhibición del punto de control o (b) que progresaron después de más de 12 semanas de inhibición del punto de control son elegibles para participar en el estudio de Fase 1b Expansión Cohorte 1 sin período de lavado para la inhibición del punto de control.
3. Otro tratamiento previo contra el cáncer o vacuna contra el cáncer dentro de las 4 semanas o 5 semividas antes del tratamiento inicial del estudio, lo que sea menor.
4. Sensibilidad conocida a cualquiera de los productos o componentes a administrar durante la dosificación.

5. Enfermedad concurrente o intercurrente:

   • Antecedentes o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sistémica.
   • Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa.
   • Alteración de la cicatrización de heridas u otras complicaciones en las extremidades debido a diabetes mellitus grave o no controlada en sujetos cuyas lesiones inyectables se localizan en una extremidad.
   • Enfermedad vascular periférica severa (es decir, claudicación severa [dolor que ocurre después de caminar menos de 200 metros], dolor en reposo, ulceración isquémica o gangrena) en sujetos cuyas lesiones inyectables están ubicadas en una extremidad.
   • Enfermedad significativa concurrente o intercurrente, trastornos psiquiátricos o dependencia de alcohol o sustancias químicas que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad o el cumplimiento del sujeto o interferiría con la interpretación de los resultados del estudio.
   • Enfermedad tiroidea no controlada o fibrosis quística.
   • Trastornos cardiovasculares, cerebrovasculares (ictus), renales, gastrointestinales, pulmonares, inmunológicos, endocrinos o del sistema nervioso central clínicamente significativos, agudos o inestables.
   • Neoplasia maligna distinta del melanoma dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, excepto por: carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente (es decir, con intención curativa), carcinoma de cuello uterino in situ, adenocarcinoma ductal de mama in situ, cáncer de próstata in situ o estadio limitado cáncer de vejiga.

6. El embarazo:

   • Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
   • Sujetos femeninos que tengan una prueba de embarazo en suero positiva tomada dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • Mujeres en edad fértil (definidas como aquellas que han tenido un ciclo menstrual en los últimos 12 meses y no se han sometido a un procedimiento quirúrgico para lograr la esterilización) que no usan métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos, métodos de doble barrera como los condones y diafragmas, abstinencia o medidas equivalentes).
   • Sujetos masculinos que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz aceptable.
7. Se excluyen los sujetos incapaces de comprender y dar su consentimiento informado.