PV-10 in combinazione con Pembrolizumab per il trattamento del melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

1. Età 18 anni o più, maschio o femmina.
2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma.
3. Melanoma in stadio IV o stadio III (non resecabile, in transito o satellite).
4. Almeno 1 lesione iniettabile (vale a dire, lesione cutanea, sottocutanea, dei tessuti molli, nodale superficiale o nodale palpabile con diametro massimo di almeno 5 mm che sia adatta per l'iniezione con PV-10).

5. Un minimo di 1 lesione target misurabile che può essere accuratamente misurata mediante calibri, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) costituita da almeno uno dei seguenti elementi:

   • almeno una lesione cutanea (ciascuna lesione ≥ 10 mm di diametro maggiore o fino a 5 lesioni in aggregato aventi una somma dei diametri maggiori ≥ 10 mm); e/o
   • almeno una lesione sottocutanea o dei tessuti molli (ciascuna lesione ≥ 10 mm di diametro maggiore mediante TC o RM); e/o
   • almeno una lesione linfonodale (ciascuna lesione ≥ 15 mm di diametro dell'asse corto mediante TC o RM); e/o
   • almeno una lesione viscerale (ciascuna lesione ≥ 10 mm di diametro maggiore mediante TC o RM).
6. Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Laboratori Clinici:

   • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L e conta piastrinica ≥100 x 109/L
   • clearance della creatinina stimata (CrCl, secondo la formula di Cockcroft-Gault) o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2
   • bilirubina totale ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • aspartato transaminasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 5 volte il limite superiore della norma (ULN)
8. Anomalia della funzione tiroidea ≤ Grado 2 dei criteri comuni di tossicità per gli effetti avversi (CTCAE).

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali da melanoma non trattate o clinicamente attive.

   • I soggetti con ≤ 3 metastasi cerebrali e ciascuna dimensione ≤ 1 cm che sono stati trattati con resezione chirurgica e/o radioterapia sono eleggibili per la partecipazione allo studio a condizione che (a) non vi sia evidenza di malattia progressiva del sistema nervoso centrale (SNC) all'imaging cerebrale a almeno 30 giorni dopo il trattamento definitivo e (b) il soggetto non sta assumendo prednisone a una dose >10 mg o equivalente al giorno.
   • I soggetti con > 1 cm o > 3 in numero di metastasi cerebrali trattate sono eleggibili per la partecipazione allo studio a condizione che (a) non vi sia evidenza di malattia progressiva del SNC all'imaging cerebrale almeno 90 giorni dopo il trattamento con chirurgia e/o radioterapia e (b) se il soggetto non sta assumendo prednisone a > 10 mg o equivalente al giorno.
2. Precedente trattamento con PV-10 o qualsiasi inibitore del checkpoint; tuttavia, i soggetti (a) che non sono riusciti a ottenere una risposta completa o parziale entro 24 settimane dall'inizio dell'inibizione del checkpoint o (b) che sono progrediti dopo più di 12 settimane di inibizione del checkpoint sono idonei per la partecipazione allo studio nella fase 1b Expansion Cohort 1 senza periodo di washout per l'inibizione del checkpoint.
3. - Altre precedenti terapie antitumorali o vaccini antitumorali entro un periodo inferiore a 4 settimane o 5 emivite prima del trattamento iniziale in studio.
4. Sensibilità nota a uno qualsiasi dei prodotti o componenti da somministrare durante il dosaggio.

5. Malattia concomitante o intercorrente:

   • Anamnesi o evidenza di polmonite autoimmune sintomatica, glomerulonefrite, vasculite o altra malattia autoimmune sistemica.
   • Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa.
   • Compromissione della guarigione delle ferite o altre complicanze alle estremità dovute a diabete mellito grave o non controllato in soggetti le cui lesioni iniettabili si trovano in un'estremità.
   • Malattia vascolare periferica grave (ad es. grave claudicatio [dolore che si verifica dopo meno di 200 metri di cammino], dolore a riposo, ulcera ischemica o cancrena) in soggetti le cui lesioni iniettabili si trovano in un'estremità.
   • Malattia significativa concomitante o intercorrente, disturbi psichiatrici o dipendenza da alcol o sostanze chimiche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza o la compliance del soggetto o interferirebbero con l'interpretazione dei risultati dello studio.
   • Malattia tiroidea incontrollata o fibrosi cistica.
   • Disturbi cardiovascolari, cerebrovascolari (ictus), renali, gastrointestinali, polmonari, immunologici, endocrini o del sistema nervoso centrale clinicamente significativi, acuti o instabili.
   • Tumori maligni diversi dal melanoma entro 2 anni dall'arruolamento ad eccezione di: carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato (cioè con intento curativo), carcinoma in situ della cervice, adenocarcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma prostatico in situ o stadio limitato cancro alla vescica.

6. Gravidanza:

   • Soggetti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
   • - Soggetti di sesso femminile con test di gravidanza su siero positivo effettuato entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio.
   • Soggetti di sesso femminile in età fertile (definiti come aventi un ciclo mestruale negli ultimi 12 mesi e che non hanno subito una procedura chirurgica per completare la sterilizzazione) che non utilizzano contraccettivi altamente efficaci (ad es. contraccettivi orali, dispositivi intrauterini, metodi a doppia barriera come preservativi e diaframmi, astinenza o misure equivalenti).
   • Soggetti di sesso maschile che non sono disposti a utilizzare un metodo accettabile di contraccezione efficace.
7. Sono esclusi i soggetti incapaci di comprendere e dare il consenso informato.