PV-10 in Kombination mit Pembrolizumab zur Behandlung von metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter, männlich oder weiblich.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms.
3. Melanom im Stadium IV oder Stadium III (nicht resezierbar, in Transit oder Satellit).
4. Mindestens 1 injizierbare Läsion (d. h. Haut-, Subkutan-, Weichgewebe-, oberflächliche Knoten- oder tastbare Knotenläsion mit einem längsten Durchmesser von mindestens 5 mm, die für die Injektion mit PV-10 geeignet ist).

5. Mindestens 1 messbare Zielläsion, die durch Messschieber, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann, bestehend aus mindestens einem der folgenden:

   • mindestens eine Hautläsion (jede Läsion ≥ 10 mm längster Durchmesser oder bis zu 5 Läsionen insgesamt mit einer Summe der längsten Durchmesser ≥ 10 mm); und/oder
   • mindestens eine subkutane oder Weichteilläsion (jede Läsion ≥ 10 mm längster Durchmesser laut CT oder MRT); und/oder
   • mindestens eine Knotenläsion (jede Läsion ≥ 15 mm im Durchmesser der kurzen Achse gemäß CT oder MRT); und/oder
   • mindestens eine viszerale Läsion (jede Läsion ≥ 10 mm längster Durchmesser laut CT oder MRT).
6. Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Klinische Labore:

   • absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
   • geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl, nach Cockcroft-Gault-Formel) oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
   • Gesamtbilirubin ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   • Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
8. Anomalie der Schilddrüsenfunktion ≤ Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE) Grad 2.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte oder klinisch aktive Melanom-Hirnmetastasen.

   • Patienten mit ≤ 3 Hirnmetastasen und jeweils ≤ 1 cm Größe, die entweder mit einer chirurgischen Resektion und/oder einer Strahlentherapie behandelt wurden, sind für die Studienteilnahme geeignet, vorausgesetzt, (a) es gibt keine Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei der Bildgebung des Gehirns bei mindestens 30 Tage nach der endgültigen Behandlung und (b) das Subjekt nimmt kein Prednison von > 10 mg oder Äquivalent täglich ein.
   • Probanden mit > 1 cm oder > 3 behandelten Hirnmetastasen sind für die Studienteilnahme geeignet, vorausgesetzt (a) es gibt keine Hinweise auf eine fortschreitende ZNS-Erkrankung in der Bildgebung des Gehirns mindestens 90 Tage nach der Behandlung mit Operation und/oder Strahlentherapie und (b) wenn das Subjekt kein Prednison von > 10 mg oder Äquivalent täglich einnimmt.
2. Vorherige Behandlung mit PV-10 oder einem Checkpoint-Inhibitor; jedoch sind Probanden, (a) die innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der Checkpoint-Hemmung kein vollständiges oder teilweises Ansprechen erreicht haben, oder (b) die nach mehr als 12 Wochen Checkpoint-Hemmung eine Progression erreicht haben, für die Studienteilnahme in der Phase-1b-Erweiterungskohorte 1 geeignet ohne Auswaschperiode für Checkpoint-Hemmung.
3. Andere vorherige Krebstherapie oder Impfstoff gegen Krebs innerhalb von weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der anfänglichen Studienbehandlung.
4. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Dosierung zu verabreichenden Produkte oder Komponenten.

5. Gleichzeitige oder interkurrente Erkrankung:

   • Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunpneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder einer anderen systemischen Autoimmunerkrankung.
   • Nachweis einer klinisch signifikanten Immunsuppression.
   • Beeinträchtigte Wundheilung oder andere Extremitätenkomplikationen aufgrund von schwerem oder unkontrolliertem Diabetes mellitus bei Patienten, deren injizierbare Läsionen in einer Extremität lokalisiert sind.
   • Schwere periphere Gefäßerkrankung (d. h. schwere Claudicatio [Schmerzen, die nach weniger als 200 Metern Gehen auftreten], Ruheschmerz, ischämische Ulzeration oder Gangrän) bei Patienten, deren injizierbare Läsionen in einer Extremität lokalisiert sind.
   • Signifikante gleichzeitige oder interkurrente Krankheit, psychiatrische Störungen oder Alkohol- oder Chemikalienabhängigkeit, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit oder Compliance des Probanden gefährden oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden.
   • Unkontrollierte Schilddrüsenerkrankung oder Mukoviszidose.
   • Klinisch signifikante akute oder instabile kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre (Schlaganfall), renale, gastrointestinale, pulmonale, immunologische, endokrine oder zentrale Nervensystemstörungen.
   • Andere bösartige Erkrankungen als Melanome innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, außer: angemessen behandeltes (d. h. mit kurativer Absicht) Basal- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, In-situ-duktales Adenokarzinom der Brust, In-situ-Prostatakrebs oder begrenztes Stadium Blasenkrebs.

6. Schwangerschaft:

   • Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
   • Weibliche Probanden mit positivem Serum-Schwangerschaftstest, der innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurde.
   • Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Frauen, die innerhalb der letzten 12 Monate einen Menstruationszyklus hatten und keinen chirurgischen Eingriff zur Durchführung einer Sterilisation hatten), die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (z. B. orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, Doppelbarrieremethoden wie Kondome). und Diaphragmen, Abstinenz oder gleichwertige Maßnahmen).
   • Männliche Probanden, die nicht bereit sind, eine akzeptable Methode der wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden.
7. Probanden, die nicht in der Lage sind, eine informierte Einwilligung zu verstehen und zu erteilen, sind ausgeschlossen.