PV-10 v kombinaci s pembrolizumabem pro léčbu metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18 let nebo starší, muž nebo žena.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza melanomu.
3. Melanom ve stadiu IV nebo ve stadiu III (neresekovatelný, tranzitní nebo satelitní).
4. Alespoň 1 injekční léze (tj. kožní, podkožní, měkká tkáň, povrchová uzlinová nebo hmatná léze uzlin s nejdelším průměrem alespoň 5 mm, která je vhodná pro injekci s PV-10).

5. Minimálně 1 měřitelná cílová léze, kterou lze přesně změřit posuvným měřítkem, počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) sestávající z alespoň jednoho z následujících:

   • alespoň jedna kožní léze (každá léze ≥ 10 mm nejdelší průměr nebo až 5 lézí v agregátu mající součet nejdelších průměrů ≥ 10 mm); a/nebo
   • alespoň jedna podkožní léze nebo léze měkkých tkání (každá léze ≥ 10 mm v nejdelším průměru podle CT nebo MRI); a/nebo
   • alespoň jedna nodální léze (každá léze ≥ 15 mm v průměru krátké osy pomocí CT nebo MRI); a/nebo
   • alespoň jedna viscerální léze (každá léze ≥ 10 mm v nejdelším průměru podle CT nebo MRI).
6. Stav výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Klinické laboratoře:

   • absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l a počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • odhadovaná clearance kreatininu (CrCl, podle Cockcroft-Gaultova vzorce) nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
   • celkový bilirubin ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN)
   • aspartáttransamináza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 5násobek horní hranice normálu (ULN)
8. Abnormality funkce štítné žlázy ≤ Společná kritéria toxicity pro nežádoucí účinky (CTCAE) stupeň 2.

Kritéria vyloučení:

1. Neléčené nebo klinicky aktivní mozkové metastázy melanomu.

   • Subjekty s ≤ 3 mozkovými metastázami a každou velikostí ≤ 1 cm, které byly léčeny buď chirurgickou resekcí a/nebo radiační terapií, jsou způsobilé pro účast ve studii za předpokladu, že (a) neexistuje žádný důkaz progresivního onemocnění centrálního nervového systému (CNS) na zobrazování mozku při alespoň 30 dnů po definitivní léčbě a (b) subjekt neužívá prednison v dávce >10 mg nebo ekvivalent denně.
   • Subjekty s > 1 cm nebo > 3 v počtu léčených mozkových metastáz jsou způsobilé pro účast ve studii za předpokladu, že (a) neexistuje žádný důkaz progresivního onemocnění CNS na zobrazení mozku alespoň 90 dní po léčbě chirurgickým zákrokem a/nebo radiační terapií a (b) pokud subjekt neužívá prednison v dávce >10 mg nebo ekvivalent denně.
2. předchozí léčba PV-10 nebo jakýmkoli inhibitorem kontrolních bodů; avšak jedinci (a) kteří nedosáhli úplné nebo částečné odpovědi do 24 týdnů po zahájení inhibice kontrolního bodu nebo (b) kteří progredovali po více než 12 týdnech inhibice kontrolního bodu, jsou způsobilí pro účast ve studii ve fázi 1b expanzní kohorty 1 bez vymývací periody pro inhibici kontrolního bodu.
3. Jiná předchozí léčba rakoviny nebo protinádorová vakcína během 4 týdnů nebo 5 poločasů před počáteční léčbou ve studii, méně než 5.
4. Známá citlivost na kterýkoli z produktů nebo složek, které mají být podávány během dávkování.

5. Souběžné nebo souběžné onemocnění:

   • Anamnéza nebo známky symptomatické autoimunitní pneumonitidy, glomerulonefritidy, vaskulitidy nebo jiného systémového autoimunitního onemocnění.
   • Důkaz klinicky významné imunosuprese.
   • Zhoršené hojení ran nebo jiné komplikace končetin v důsledku těžkého nebo nekontrolovaného diabetes mellitus u subjektů, jejichž injekční léze se nacházejí na končetině.
   • Závažné onemocnění periferních cév (tj. těžká klaudikace [bolest vyskytující se po méně než 200 metrech chůze], klidová bolest, ischemická ulcerace nebo gangréna) u subjektů, jejichž injekční léze jsou lokalizovány na končetině.
   • Významné souběžné nebo interkurentní onemocnění, psychiatrické poruchy nebo závislost na alkoholu nebo chemických látkách, které by podle názoru zkoušejícího ohrozily bezpečnost subjektu nebo jeho dodržování nebo narušily interpretaci výsledků studie.
   • Nekontrolované onemocnění štítné žlázy nebo cystická fibróza.
   • Klinicky významné akutní nebo nestabilní kardiovaskulární, cerebrovaskulární (mrtvice), ledvinové, gastrointestinální, plicní, imunologické, endokrinní poruchy nebo poruchy centrálního nervového systému.
   • Malignita jiná než melanom do 2 let od zařazení, s výjimkou: adekvátně léčeného (tj. s léčebným záměrem) bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu, in situ karcinomu děložního čípku, in situ duktálního adenokarcinomu prsu, in situ karcinomu prostaty nebo omezeného stadia rakovina močového měchýře.

6. Těhotenství:

   • Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
   • Ženy, které mají pozitivní těhotenský test v séru odebraný do 14 dnů od zahájení studijní léčby.
   • Ženy ve fertilním věku (definované jako ženy s menstruačním cyklem během posledních 12 měsíců a bez chirurgického zákroku k provedení sterilizace), které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci (např. a bránice, abstinence nebo ekvivalentní opatření).
   • Muži, kteří nejsou ochotni používat přijatelnou metodu účinné antikoncepce.
7. Subjekty, které nejsou schopny porozumět a dát informovaný souhlas, jsou vyloučeny.