LCL161 en el tratamiento de pacientes con mielofibrosis primaria, mielofibrosis pospolicitemia vera o mielofibrosis postrombocitosis esencial

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Deben ser diagnosticados con tratamiento que requiera PMF o post ET/PV MF con enfermedad de riesgo intermedio-1, intermedio-2 o alto según el sistema de puntuación de pronóstico del Grupo de Trabajo Internacional (IWG), o si tiene enfermedad de bajo riesgo entonces con esplenomegalia sintomática que es >= 5 cm por debajo del margen costal izquierdo al examen físico
• Pacientes no candidatos, intolerantes o en recaída/refractarios a ruxolitinib
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 0,5 x 10^9/L (1500/mm^3)
• Bilirrubina sérica directa =< 2,0 x LSN (límite superior de lo normal)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN, excepto en pacientes con afectación hepática por MF que deben tener AST y ALT =< 5 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento de terapias anteriores deben haberse resuelto a grado =< 1
• Al menos 2 semanas desde el tratamiento previo dirigido por MF (hasta el inicio del fármaco del estudio)

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica grave y/o no controlada concurrente que podría aumentar el riesgo de toxicidad del paciente durante el estudio o que podría confundir la discriminación entre las toxicidades relacionadas con la enfermedad y el tratamiento del estudio
• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular; presencia de fibrilación auricular inestable (respuesta ventricular > 100 latidos por minuto [bpm]); los pacientes con fibrilación auricular estable son elegibles, siempre que no cumplan con ninguno de los otros criterios de exclusión cardiaca; bradicardia en reposo clínicamente significativa (< 50 lpm); angina de pecho o infarto agudo de miocardio = < 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio; otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia o hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o cumplimiento deficiente de un régimen antihipertensivo)
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento crónico (> 14 días) con corticosteroides a una dosis> = 10 mg de prednisona (o su equivalente de glucocorticoide) por día, o cualquier otro tratamiento inmunosupresor crónico que no se puede suspender antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes que se metabolizan únicamente a través del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5) y tienen un índice terapéutico estrecho o son fuertes citocromo P450 familia 3, subfamilia C, polipéptido 8 ( inhibidores de CYP2C8); o está recibiendo tratamiento con agentes que conllevan un riesgo de prolongación del intervalo QT y son sustratos de CYP3A
• Pacientes con deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de LCL161 según la opinión de los médicos
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana beta (HCG) positiva

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 90 días posteriores al tratamiento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: abstinencia total o esterilización de la pareja masculina o femenina o una combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c): a) uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados , b) colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), c) métodos anticonceptivos de barrera: preservativo para la pareja masculina o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/espermicida ovulo vaginal

  • Nota: las mujeres posmenopáusicas pueden participar en este estudio; Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, se considera que una mujer no tiene potencial para procrear solo cuando su estado reproductivo ha sido confirmado por una evaluación de niveles hormonales de seguimiento
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal