Entinostat Tumor neuroendocrino (NE)

Criterios de inclusión:

1. Tumor neuroendocrino abdominal irresecable en recaída o refractario irresecable en estadio intravenoso (IV) patológicamente confirmado de la última biopsia disponible, que puede ser la biopsia diagnóstica inicial.

   La enfermedad recidivante se define como enfermedad progresiva después de un tratamiento sistemático con lanreotida o equivalente y sunitinib o everolimus o ambos. La enfermedad refractaria se define como la enfermedad que no responde o que ha progresado en el plazo de 1 mes desde la última dosis de la terapia sistémica más reciente para incluir lanreotida o un análogo y sunitinib o everolimus. (Tenga en cuenta que el carcinoma de células pequeñas y los tumores neuroendocrinos indiferenciados de células grandes se excluirán de este ensayo).

2. La elegibilidad para la etapa 2 del estudio, si se abre la etapa de extensión, se determinará mediante el análisis de secuenciación de ácido ribonucleico (RNA-seq) y el perfil del regulador maestro de una muestra de biopsia con aguja fresca única obtenida durante la selección del estudio.
3. Enfermedad documentada que es medible radiográficamente.
4. La última dosis de la terapia anterior debe ser > 21 días antes de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. No hay límite superior para el número de terapias previas. Sin embargo, el paciente debe haberse recuperado de las toxicidades agudas de la terapia más reciente hasta el grado 1 o menos.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio).
6. 18 años o más
7. Bilirrubina total ≤ 1,5 x Límite superior de lo normal (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x ULN (resultados dentro de los 7 días antes de la administración del fármaco del estudio), ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas.
8. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN (resultados dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio)
9. Recuentos absolutos de neutrófilos de ≥ 1500/μL (sin soporte de factor de crecimiento), recuentos de plaquetas ≥100 000/μL (sin soporte de transfusión); y resultados de hemoglobina ≥9 g/dl dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
10. Los pacientes o su representante legal deben poder leer, comprender y firmar un consentimiento informado por escrito.
11. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes y el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤1,5×LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
12. Si una mujer en edad fértil tiene una prueba de embarazo en suero y sangre negativa durante la selección y una prueba de embarazo en orina negativa dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de detección en suero se realiza dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio, no se requiere una prueba de orina. Nota: Las mujeres en edad fértil (WoCP, por sus siglas en inglés) son todas las mujeres entre la menarquia y la menopausia que no han sido esterilizadas de forma permanente o quirúrgica y son capaces de procrear. La esterilización permanente incluye histerectomía y/o ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, pero excluye la oclusión tubárica bilateral. WoCP incluye no mujeres que han experimentado el inicio de la menopausia < 12 meses antes de la inscripción.
13. Si es mujer en edad fértil, dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos o dispuesta a abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
14. Si es hombre, acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no serán admitidos en el estudio:

1. Pacientes con otro cáncer activo (excluyendo carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical [Neoplasia intraepitelial cervical (CIN) / carcinoma in situ de cuello uterino] o melanoma in situ)). Se permiten antecedentes de otro tipo de cáncer, siempre que no haya una enfermedad activa en los 5 años anteriores.
2. Mujeres embarazadas o lactantes. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 3 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.
3. Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, infecciones activas o no controladas, o fiebre >38,5°C que no ha sido evaluada para infección hasta el día de la dosificación inicial. Se aceptan pacientes con antecedentes documentados de fiebre tumoral siempre que se haya excluido una infección aguda o crónica como posible causa de la fiebre.
4. Pacientes que hayan sido tratados con cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, o que estén recibiendo tratamiento concurrente con otros fármacos experimentales o terapia contra el cáncer.
5. Tratamiento previo con inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) (p. ácido valproico, Zolinza® (SAHA), romidepsina (Istodax®).
6. Antecedentes de pericarditis o derrame pericárdico que haya requerido intervención médica o quirúrgica en los últimos 6 meses, o infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses, o experiencia de angina grave o inestable, o enfermedad de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) , o un intervalo QT corregido (QTc) >0,47 segundos
7. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o antecedentes de hepatitis B o C activa evidenciada por anormalidades de laboratorio además de serología positiva. No se requieren pruebas para pacientes que no se sospecha que tienen estas afecciones.
8. Cualquier condición (p. ej., cumplimiento deficiente conocido o sospechado, inestabilidad psicológica, ubicación geográfica, etc.) que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado y cumplir con los procedimientos del estudio.
9. Cualquier condición que pondrá al paciente en un riesgo indebido o incomodidad como resultado de la adherencia a los procedimientos del estudio.
10. Presencia o antecedentes de metástasis cerebrales.
11. Hipertensión o diabetes mellitus no controlada
12. Cualquier contraindicación para los agentes orales o náuseas y vómitos significativos, malabsorción o resección significativa del intestino delgado que, en opinión del investigador, impediría una absorción adecuada.
13. Alergia a la benzamida o componentes inactivos del entinostat.
14. Los pacientes no pueden estar tomando ningún corticosteroide por ningún motivo durante el estudio y todos los corticosteroides deben suspenderse dos semanas antes del inicio del fármaco del estudio.