- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03143218
Vacunación contra la malaria estacional (RTS,S/AS01) y Quimioprevención contra la malaria estacional (SP/AQ) (RTSS-SMC)
Un ensayo comparativo de fase IIIB de vacunación estacional con la vacuna contra la malaria RTS,S/AS01, quimioprevención contra la malaria estacional y de las dos intervenciones combinadas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La vacuna contra la malaria RTS,S/AS01 es una vacuna de proteína recombinante en la que la proteína de fusión RTS (que contiene partes de la proteína circumsporozoite (CSP) de Plasmodium falciparum fusionada con el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)) se coexpresa en levadura junto con HBsAg libre (S) para formar una partícula similar a un virus (RTS,S); se administra con el potente adyuvante AS01. RTS,S/AS01 induce una fuerte respuesta de anticuerpos contra la CSP de P. falciparum y los títulos elevados de anticuerpos anti-CSP se asocian con la protección. Tras un largo proceso de desarrollo, un estudio de fase 3 de RTS,S/AS01 realizado en 15 439 niños en 7 países de África mostró que tres dosis de RTS,S/AS01 administradas con un intervalo de un mes entre dosis, seguidas de una cuarta dosis 18 meses después de la dosis 3, proporcionó una protección del 36,5 % [IC del 95 %: 31,41 %] contra los ataques clínicos de paludismo cuando se administró a niños pequeños de 5 a 17 meses que fueron seguidos durante 48 meses; la eficacia fue menor cuando se administró a lactantes de 6 a 12 semanas de edad. RTS,S/AS01 proporciona un alto nivel de protección durante los tres primeros meses después de la vacunación, modelado en alrededor del 70 % en el ensayo de fase 3, un nivel de eficacia inicial similar al observado en un ensayo de fase 2 anterior en adultos de Gambia. Sin embargo, la eficacia disminuye progresivamente durante los meses siguientes. Una dosis posterior administrada 18 meses después de la serie primaria restaura algo, pero no toda, la eficacia observada inmediatamente después de la serie primaria. En julio de 2015, la Agencia Europea de Medicamentos revisó los datos de eficacia y seguridad de RTS.S/AS01 y concluyó que la relación riesgo-beneficio favorecía a la vacuna y emitió una opinión positiva sobre su uso en niños de 6 semanas a 17 meses. El comité del Grupo de Asesoramiento Estratégico de Expertos (SAGE) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) revisó la eficacia y la seguridad de la vacuna en octubre de 2015 e hizo una serie de recomendaciones sobre su evaluación posterior. Estos incluyeron la implementación piloto de RTS,S/AS01 en niños de 5 a 17 meses en 3 a 5 entornos con una intensidad de transmisión de malaria de moderada a alta, con preferencia por áreas donde no se brinda SMC, y la evaluación de enfoques alternativos. al despliegue de la vacuna. Pruebas recientes de estudios de provocación realizados en voluntarios adultos estadounidenses sugieren que se puede obtener un mayor nivel de protección cuando la tercera dosis del programa de preparación se reduce a una quinta parte de la cantidad habitual y se retrasa hasta aproximadamente 6 meses después de la dosis 2, y cuando se se utiliza una dosis reducida para potenciar. En estos estudios, se logró una eficacia de la vacuna del 86 % tres semanas después de la sensibilización y una eficacia del 90 % después del refuerzo con una dosis fraccionada. Este resultado alentador ahora se está siguiendo en estudios adicionales.
El SMC implica la administración mensual de un fármaco antipalúdico o una combinación de fármacos en un curso terapéutico completo a los niños en tres de cuatro ocasiones durante el período de mayor riesgo de infección por paludismo. Los estudios realizados en varios países de África occidental, incluidos Burkina Faso y Malí, han demostrado que la SMC con sulfadoxina/pirimetamina (SP) y amodiaquina (AQ) es muy eficaz en zonas donde la transmisión del paludismo es marcadamente estacional, reduciendo la incidencia de enfermedades graves. y malaria no complicada hasta en un 80%. SMC con una combinación de SP y AQ es seguro, sin que se haya informado ningún evento adverso grave relacionado con el fármaco después de la administración de más de 800 000 ciclos en Senegal. Estudios recientes han definido las áreas donde SMC sería una intervención adecuada en función de la estacionalidad y la incidencia de la malaria. Estos incluyen la mayor parte del Sahel y el subsahel, una población de aproximadamente 200 millones y posiblemente otras áreas en el sur y el este de África. Un Grupo de Expertos Técnicos de la OMS revisó toda la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de SMC en mayo de 2011 y recomendó SMC con SP+AQ en áreas del Sahel y subsahel con transmisión altamente estacional. Esta recomendación fue respaldada por el Comité Asesor de Políticas sobre Paludismo (MPAC) de la OMS en febrero de 2012. La mayoría de los países de la región del Sahel y el subsahel han incorporado SMC, junto con otras intervenciones de control de la malaria en su plan estratégico de control de la malaria y la implementación de SMC a escala está en progreso en muchos países de esta región a través del programa SMC ACCESS apoyado por UNITAID y el apoyo de otras importantes organizaciones donantes. La evaluación preliminar sugiere que SMC brinda alrededor del 50% de protección contra la malaria clínica cuando se administra a través de un programa nacional (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).
El SMC es eficaz, pero su entrega es exigente para el receptor y el proveedor, ya que requiere cuatro contactos en cada temporada de transmisión de la malaria si se administran antipalúdicos a las madres para que los administren en el hogar y 12 contactos si se emplea el tratamiento bajo observación directa. Además, SMC está amenazado por la aparición de resistencia a SP y AQ y actualmente no hay otras combinaciones de antipalúdicos autorizados que puedan usarse para reemplazarlos. Es probable que pasen de 5 a 10 años antes de que los nuevos antipalúdicos en desarrollo puedan implementarse para SMC. En contraste con SMC, la vacunación estacional con RTS,S/AS01 requeriría solo una visita cada temporada de transmisión después del cebado. RTS,S/AS01 puede ser un poco menos efectivo que SMC durante la temporada de transmisión de la malaria, pero esto se puede equilibrar con la provisión de protección durante la estación seca, cuando aún ocurre algo de transmisión de malaria y cuando SMC no brindaría ningún beneficio. Existe, por tanto, la necesidad de un estudio comparativo de estas dos intervenciones. En algunas áreas donde actualmente se está desplegando SMC, y otras intervenciones de control de la malaria, como mosquiteros tratados con insecticida de larga duración que se usan ampliamente, la incidencia de malaria en niños pequeños sigue siendo alta (0,4 episodios por año en niños menores de cinco años en SMC). destinatarios en Burkina Faso). Por lo tanto, también es importante determinar si RTS,S/AS01 proporcionaría una protección adicional y útil para SMC en tales situaciones. También podría proteger a algunos niños que, debido a los efectos secundarios, no pueden o no quieren tomar SMC.
Aunque la Agencia Europea de Medicamentos ha emitido una opinión positiva sobre la RTS,S/AS01, aún no se sabe con certeza cómo se puede utilizar con mayor eficacia esta vacuna contra la malaria parcialmente eficaz. La OMS está planeando tres estudios piloto de implementación a gran escala, pero es poco probable que, siguiendo las recomendaciones de la OMS, alguno de estos se lleve a cabo en un país donde se está entregando SMC. Las recomendaciones de la OMS sobre RTS,S/AS01 indican la necesidad de investigar enfoques alternativos para la administración de esta vacuna. La exploración del potencial de la vacuna para prevenir la malaria estacional, aprovechando su eficacia alta pero que disminuye rápidamente, cumple con esta recomendación y, por lo tanto, es oportuna.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ouagadougou, Burkina Faso
- Institut de Recherche en Sciences de la Santé, Direction Régionale de l'Ouest
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Bamako, Malí
- Malaria Research & Training Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El niño es un residente permanente del área de estudio y es probable que siga siendo residente durante la duración del ensayo.
- El niño tiene entre 5 y 17 meses de edad en el momento de la primera vacunación.
- Un padre o tutor legalmente reconocido da su consentimiento informado para que el niño participe en el ensayo.
Criterio de exclusión:
- El niño es un residente transitorio en el área de estudio.
- El niño está en cuidado
- La edad del niño está fuera del rango estipulado
- El niño tiene antecedentes de una reacción adversa a SP o AQ
- El niño tiene una enfermedad subyacente grave, incluida la infección por el VIH conocida, a menos que esté bien controlada con tratamiento, o desnutrición grave (peso para la edad o puntuación Z del perímetro medio del brazo < 3 SD)
- Se sabe que el niño tiene una enfermedad de inmunodeficiencia o está recibiendo un medicamento inmunosupresor
- El niño ha recibido previamente una vacuna contra la malaria.
- El niño está inscrito en otro ensayo de intervención contra la malaria.
- Los padres o tutores no dan su consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: SMC con SP+AQ
Administración de RABIPUR® en el Año 1 y vacuna Hepatitis A en los Años 2 y 3, seguido de 4 ciclos de SMC con sulfadoxina/pirimetamina más amodiaquina en los Años 1, 2 y 3.
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Año 1 (2017) Tres dosis de vacuna antirrábica (abril, mayo, junio) Año 2 y 3 (2018/19) Una dosis de vacuna Hepatitis A (junio)
Año 1, 2 y 3 (2017/18/19) Cuatro ciclos de SMC (SP+AQ) durante la temporada de transmisión de la malaria Un ciclo de SMC para niños mayores de un año que consiste en sulfadoxina - pirimetamina (SP) 500 mg/25 mg y amodiaquina (AQ) 150 mg el día 1 y AQ 150 mg los días 2 y 3. Los bebés recibirán la mitad de estas dosis.
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Comparador activo: RTS,S/AS01
Administración de la vacuna contra la malaria RTS,S/AS01 seguida de 4 ciclos de SMC con placebo en el año 1, 2 y 3.
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Año 1 (2017) Tres dosis de RTSS/AS01 (abril, mayo, junio) Años 2 y 3 (2018/19) Una dosis de refuerzo de RTSS/AS01 (junio)
Año 1, 2 y 3 (2017/18/19) Cuatro ciclos de SMC placebo durante la temporada de transmisión de la malaria
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Comparador activo: RTS,S/AS01 MÁS SMC con SP+AQ
Administración de la vacuna contra la malaria RTS,S/AS01 seguida de 4 ciclos de SMC con sulfadoxina/pirimetamina más amodiaquina en el año 1, 2 y 3.
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Año 1, 2 y 3 (2017/18/19) Cuatro ciclos de SMC (SP+AQ) durante la temporada de transmisión de la malaria Un ciclo de SMC para niños mayores de un año que consiste en sulfadoxina - pirimetamina (SP) 500 mg/25 mg y amodiaquina (AQ) 150 mg el día 1 y AQ 150 mg los días 2 y 3. Los bebés recibirán la mitad de estas dosis.
Año 1 (2017) Tres dosis de RTSS/AS01 (abril, mayo, junio) Años 2 y 3 (2018/19) Una dosis de refuerzo de RTSS/AS01 (junio)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de episodios clínicos de paludismo
Periodo de tiempo: Vigilancia pasiva de episodios clínicos de malaria dentro del área de estudio desde la fecha de la primera dosis de las vacunas del estudio (abril/mayo de 2017) hasta el 31 de marzo de 2020, un total de 36 meses.
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Vigilancia pasiva para detectar episodio de fiebre (temperatura > 37,5 C), o antecedente de fiebre en las últimas 48 horas, que sea lo suficientemente grave como para requerir tratamiento en un centro de salud y que se acompañe de un frotis de sangre positivo con una densidad parasitaria de 5000 por µl o más
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Vigilancia pasiva de episodios clínicos de malaria dentro del área de estudio desde la fecha de la primera dosis de las vacunas del estudio (abril/mayo de 2017) hasta el 31 de marzo de 2020, un total de 36 meses.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Episodios clínicos de enfermedad febril no complicada
Periodo de tiempo: Vigilancia pasiva en todos los centros de salud dentro del área de estudio, vigilancia activa en un subconjunto de niños del estudio desde julio de 2017 hasta abril de 2020.
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Vigilancia pasiva y activa para detectar casos con temperatura > 37,5o C), o antecedentes de fiebre en las últimas 48 horas, con frotis de sangre positivo (cualquier nivel de parasitemia asexual) o prueba de diagnóstico rápido (PDR) positiva para malaria
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Vigilancia pasiva en todos los centros de salud dentro del área de estudio, vigilancia activa en un subconjunto de niños del estudio desde julio de 2017 hasta abril de 2020.
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Admisiones hospitalarias con malaria, incluida la malaria grave
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio (30 meses), cada niño ingresado en un hospital del estudio será tratado y monitoreado hasta la curación completa o la muerte (un período de 3 años). Documentación de cada ingreso hospitalario según ICH-GCP.
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Admisiones hospitalarias con paludismo, incluidos los casos de paludismo grave que cumplen los criterios de la OMS para el diagnóstico de paludismo grave.
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Hasta la finalización del estudio (30 meses), cada niño ingresado en un hospital del estudio será tratado y monitoreado hasta la curación completa o la muerte (un período de 3 años). Documentación de cada ingreso hospitalario según ICH-GCP.
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La prevalencia de la infección por paludismo no es lo suficientemente grave como para justificar una visita a la clínica
Periodo de tiempo: Visitas domiciliarias semanales hasta la finalización del estudio desde julio de 2017 hasta abril de 2020 para evaluar la malaria en los niños del estudio.
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Vigilancia activa de la malaria a nivel del hogar para evaluar la prevalencia de la infección por malaria que no sea lo suficientemente grave como para justificar una visita a la clínica detectada en un subconjunto de niños seleccionados al azar.
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Visitas domiciliarias semanales hasta la finalización del estudio desde julio de 2017 hasta abril de 2020 para evaluar la malaria en los niños del estudio.
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Prevalencia de la parasitemia por paludismo, incluida la gametocitemia y la prevalencia de la anemia y la malnutrición moderadas y graves
Periodo de tiempo: Recolección de muestras de sangre durante una encuesta transversal de 2 semanas al final de cada temporada de transmisión de la malaria.
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La prevalencia de la parasitemia del paludismo, incluida la gametocitemia, la anemia moderada y grave y la desnutrición al final de la temporada de transmisión del paludismo
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Recolección de muestras de sangre durante una encuesta transversal de 2 semanas al final de cada temporada de transmisión de la malaria.
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Eventos adversos graves (SAE)
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio (durante 30 meses), cada SAE será tratado y documentado de acuerdo con ICH-GCP.
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Eventos adversos graves (SAEs), incluidas las muertes, que ocurren en cualquier momento durante el estudio con especial referencia a cualquier caso de meningitis y malaria cerebral (definición de caso de la OMS)
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Hasta la finalización del estudio (durante 30 meses), cada SAE será tratado y documentado de acuerdo con ICH-GCP.
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Respuesta Inmune a la Vacuna (Concentraciones de Anticuerpos Anti-CSP)
Periodo de tiempo: Recolección de muestra de sangre antes de la 1ra dosis de vacuna y 1 mes después de la 3ra dosis de la serie primaria de vacunación. En los años 2 y 3 se recogerá sangre antes de la dosis de refuerzo y 1 mes después de la administración de la 4ª (y 5ª) dosis de vacuna.
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Después de la sensibilización y después de cada dosis de refuerzo, determinado en una submuestra de niños
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Recolección de muestra de sangre antes de la 1ra dosis de vacuna y 1 mes después de la 3ra dosis de la serie primaria de vacunación. En los años 2 y 3 se recogerá sangre antes de la dosis de refuerzo y 1 mes después de la administración de la 4ª (y 5ª) dosis de vacuna.
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Farmacorresistencia a SP y AQ
Periodo de tiempo: Recolección de muestras de sangre durante la encuesta transversal de 2 semanas realizada al final de la temporada de transmisión de la malaria en 2019.
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La presencia de marcadores moleculares de resistencia a SP y AQ en muestras parasitarias positivas
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Recolección de muestras de sangre durante la encuesta transversal de 2 semanas realizada al final de la temporada de transmisión de la malaria en 2019.
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Prevalencia de la parasitemia por paludismo en niños en edad escolar
Periodo de tiempo: Recolección de muestras de sangre durante la encuesta transversal de 2 semanas al final de la temporada de transmisión de la malaria en los años 2 y 3 (noviembre de 2018/19).
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La prevalencia de la parasitemia de la malaria al final de la temporada de transmisión de la malaria en los niños en edad escolar residentes en las áreas de estudio, para determinar la transmisión general de la malaria.
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Recolección de muestras de sangre durante la encuesta transversal de 2 semanas al final de la temporada de transmisión de la malaria en los años 2 y 3 (noviembre de 2018/19).
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Sensibilidad a fármacos SP+AQ
Periodo de tiempo: Niños con parasitemia de malaria asintomática identificados durante la encuesta transversal final (noviembre de 2019), tratados con un ciclo completo de SP+AQ durante 3 días y seguidos durante 28 días.
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El resultado del tratamiento a los 28 días en niños con parasitemia palúdica asintomática tratados con SP+AQ.
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Niños con parasitemia de malaria asintomática identificados durante la encuesta transversal final (noviembre de 2019), tratados con un ciclo completo de SP+AQ durante 3 días y seguidos durante 28 días.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Aceptabilidad de RTS,S y SMC
Periodo de tiempo: Recopilación de datos en el año 3
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La aceptabilidad de las dos intervenciones (por separado y combinadas) para los proveedores de atención médica y para las comunidades de estudio (cuestionarios estandarizados)
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Recopilación de datos en el año 3
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Factibilidad de introducir dos estrategias de control de la malaria simultáneamente
Periodo de tiempo: Recopilación de datos en el año 3
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La viabilidad de introducir dos estrategias de control de la malaria simultáneamente desde la perspectiva del sistema de salud (observaciones estructuradas y entrevistas con funcionarios del sistema de salud)
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Recopilación de datos en el año 3
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Alassane Dicko, Professor, Malaria Research & Training Center, Bamako
- Director de estudio: Jean Bosco Ouedraogo, Professor, Institut de Recherche en Sciences de la Santé, Direction Régionale de l'Ouest (IRSS-DRO)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet. 2015 Jul 4;386(9988):31-45. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60721-8. Epub 2015 Apr 23. Erratum In: Lancet. 2015 Jul 4;386(9988):30.
- Regules JA, Cicatelli SB, Bennett JW, Paolino KM, Twomey PS, Moon JE, Kathcart AK, Hauns KD, Komisar JL, Qabar AN, Davidson SA, Dutta S, Griffith ME, Magee CD, Wojnarski M, Livezey JR, Kress AT, Waterman PE, Jongert E, Wille-Reece U, Volkmuth W, Emerling D, Robinson WH, Lievens M, Morelle D, Lee CK, Yassin-Rajkumar B, Weltzin R, Cohen J, Paris RM, Waters NC, Birkett AJ, Kaslow DC, Ballou WR, Ockenhouse CF, Vekemans J. Fractional Third and Fourth Dose of RTS,S/AS01 Malaria Candidate Vaccine: A Phase 2a Controlled Human Malaria Parasite Infection and Immunogenicity Study. J Infect Dis. 2016 Sep 1;214(5):762-71. doi: 10.1093/infdis/jiw237. Epub 2016 Jun 13.
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