Seizoensgebonden malariavaccinatie (RTS,S/AS01) en Seizoensgebonden malariachemopreventie (SP/AQ) (RTSS-SMC)

Het RTS,S/AS01-malariavaccin is een recombinant-eiwitvaccin waarin het fusie-eiwit RTS (dat delen van het circumsporozoïet-eiwit (CSP) van Plasmodium falciparum gefuseerd aan hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) bevat) tot co-expressie wordt gebracht in gist samen met vrij HBsAg (S) om een ​​virusachtig deeltje (RTS,S) te vormen; het wordt gegeven met het krachtige adjuvans AS01. RTS,S/AS01 induceert een sterke antilichaamrespons tegen de P. falciparum CSP en hoge anti-CSP-antilichaamtiters worden in verband gebracht met bescherming. Na een lang ontwikkelingsproces toonde een fase 3-studie van RTS,S/AS01, uitgevoerd bij 15.439 kinderen in 7 landen in Afrika, aan dat drie doses RTS,S/AS01 werden gegeven met een interval van een maand tussen de doses, gevolgd door een vierde dosis. 18 maanden na dosis 3, gaf 36,5% [95% BI 31,41%] bescherming tegen klinische aanvallen van malaria bij toediening aan jonge kinderen van 5-17 maanden die gedurende 48 maanden werden gevolgd; werkzaamheid was minder bij toediening aan zuigelingen op de leeftijd van 6-12 weken. RTS,S/AS01 biedt een hoge mate van bescherming gedurende de eerste drie maanden na vaccinatie, gemodelleerd op ongeveer 70% in de fase 3-studie, een niveau van initiële werkzaamheid vergelijkbaar met die waargenomen in een eerdere fase 2-studie bij Gambiaanse volwassenen. De werkzaamheid neemt echter geleidelijk af in de loop van de volgende maanden. Een volgende dosis die 18 maanden na de primaire serie wordt gegeven, herstelt een deel, maar niet alle, van de werkzaamheid die direct na de primaire serie werd waargenomen. In juli 2015 beoordeelde het Europees Geneesmiddelenbureau de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens op RTS.S/AS01 en concludeerde dat de risico-batenverhouding in het voordeel van het vaccin was en gaf een positief advies over het gebruik ervan bij kinderen van 6 weken tot 17 maanden. De commissie van de Strategische Adviesgroep van Experts (SAGE) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft in oktober 2015 de werkzaamheid en veiligheid van het vaccin beoordeeld en een aantal aanbevelingen gedaan voor de verdere evaluatie ervan. Deze omvatten de proefimplementatie van RTS,S/AS01 bij kinderen van 5-17 maanden in 3-5-omgevingen met matige tot hoge overdrachtsintensiteit van malaria, met een voorkeur voor gebieden waar SMC niet wordt toegediend, en evaluatie van alternatieve benaderingen om het vaccin in te zetten. Recent bewijs uit challenge-onderzoeken uitgevoerd bij Amerikaanse volwassen vrijwilligers suggereert dat een hoger niveau van bescherming kan worden verkregen wanneer de derde dosis van het priming-schema wordt verlaagd tot een vijfde van de gebruikelijke hoeveelheid en wordt uitgesteld tot ongeveer 6 maanden na dosis 2, en wanneer een verlaagde dosis wordt gebruikt voor boosting. In deze onderzoeken werd een vaccinwerkzaamheid van 86% bereikt drie weken na priming en 90% werkzaamheid na boosting met een fractionele dosis. Dit bemoedigende resultaat wordt nu gevolgd in verdere studies.

SMC omvat maandelijkse toediening van een antimalariageneesmiddel of een combinatie van geneesmiddelen in een volledige therapeutische kuur aan kinderen bij drie of vier gelegenheden tijdens de periode met het hoogste risico op malaria-infectie. Studies uitgevoerd in verschillende landen in West-Afrika, waaronder Burkina Faso en Mali, hebben aangetoond dat SMC met sulfadoxine/pyrimethamine (SP) en amodiaquine (AQ) zeer effectief is in gebieden waar de overdracht van malaria duidelijk seizoensgebonden is, waardoor de incidentie van ernstige en ongecompliceerde malaria tot 80%. SMC met een combinatie van SP en AQ is veilig en er zijn geen ernstige geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld na toediening van meer dan 800.000 kuren in Senegal. Recente studies hebben de gebieden gedefinieerd waar SMC een geschikte interventie zou zijn op basis van de seizoensgebondenheid en incidentie van malaria. Deze omvatten het grootste deel van de Sahel en sub-Sahel, met een bevolking van ongeveer 200 miljoen, en mogelijk ook andere gebieden in zuidelijk en oostelijk Afrika. Een technische deskundigengroep van de WHO beoordeelde in mei 2011 al het beschikbare bewijsmateriaal over de werkzaamheid en veiligheid van SMC en adviseerde SMC met SP+AQ in gebieden van de Sahel en sub-Sahel met sterk seizoensgebonden overdracht. Deze aanbeveling werd in februari 2012 bekrachtigd door de WHO Malaria Policy Advisory Committee (MPAC). De meeste landen in de Sahel- en sub-Sahelregio hebben SMC, samen met andere interventies voor malariabestrijding, opgenomen in hun strategisch plan voor malariabestrijding en de implementatie van SMC op grote schaal is in veel landen in deze regio aan de gang via het door UNITAID ondersteunde SMC ACCESS-programma en de steun van andere grote donororganisaties. Voorlopige evaluatie suggereert dat SMC ongeveer 50% bescherming biedt tegen klinische malaria wanneer het wordt geleverd via een nationaal programma (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).

SMC is effectief, maar de levering ervan vraagt ​​veel van de ontvanger en de verstrekker, en vereist vier contacten per malaria-overdrachtsseizoen als antimalariamiddelen aan moeders worden gegeven om thuis toe te dienen en 12 contacten als direct geobserveerde behandeling wordt toegepast. Bovendien wordt SMC bedreigd door het ontstaan ​​van resistentie tegen SP en AQ en zijn er momenteel geen andere combinaties van goedgekeurde antimalariamiddelen die kunnen worden gebruikt om deze te vervangen. Het zal waarschijnlijk 5-10 jaar duren voordat nieuwe antimalariamiddelen die in ontwikkeling zijn voor SMC kunnen worden ingezet. In tegenstelling tot SMC zou voor seizoensvaccinatie met RTS,S/AS01 na priming slechts één bezoek per transmissieseizoen nodig zijn. RTS,S/AS01 is mogelijk iets minder effectief dan SMC tijdens het malariatransmissieseizoen, maar dit kan worden gecompenseerd door bescherming te bieden tijdens het droge seizoen, wanneer er nog enige malariatransmissie plaatsvindt en wanneer SMC geen voordeel zou bieden. Er is daarom behoefte aan een vergelijkend onderzoek van deze twee interventies. In sommige gebieden waar SMC momenteel wordt ingezet en waar andere interventies voor malariabestrijding, zoals langdurige, met insecticiden behandelde netten, op grote schaal worden gebruikt, blijft de incidentie van malaria bij jonge kinderen hoog (0,4 episoden per jaar bij kinderen jonger dan vijf jaar in SMC ontvangers in Burkina Faso). Het is dus ook belangrijk om te bepalen of RTS,S/AS01 in dergelijke situaties toegevoegde, nuttige bescherming zou bieden aan SMC. Het zou ook sommige kinderen kunnen beschermen die vanwege bijwerkingen SMC niet kunnen of willen gebruiken.

Hoewel het Europees Geneesmiddelenbureau een positief advies heeft gegeven over RTS,S/AS01, is het nog niet zeker hoe dit deels werkzame malariavaccin het meest effectief ingezet kan worden. De WHO plant momenteel drie grootschalige pilot-implementatiestudies, maar het is onwaarschijnlijk dat, in navolging van de aanbevelingen van de WHO, een van deze uitgevoerd zal worden in een land waar SMC wordt geleverd. De aanbevelingen van de WHO op RTS,S/AS01 wijzen op de noodzaak van onderzoek naar alternatieve benaderingen voor de toediening van dit vaccin. Onderzoek naar het potentieel van het vaccin om seizoensgebonden malaria te voorkomen, gebruikmakend van de hoge maar snel afnemende werkzaamheid, voldoet aan deze aanbeveling en komt daarom op het juiste moment.