Vaccinazione stagionale contro la malaria (RTS,S/AS01) e Chemioprevenzione stagionale contro la malaria (SP/AQ) (RTSS-SMC)

Il vaccino contro la malaria RTS,S/AS01 è un vaccino proteico ricombinante in cui la proteina di fusione RTS (contenente parti della proteina circumsporozoita (CSP) del Plasmodium falciparum fusa con l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)) è co-espressa nel lievito insieme a HBsAg (S) libero per formare una particella simile a un virus (RTS,S); viene somministrato con il potente coadiuvante AS01. RTS,S/AS01 induce una forte risposta anticorpale al P. falciparum CSP e titoli elevati di anticorpi anti-CSP sono associati alla protezione. Dopo un lungo processo di sviluppo, uno studio di fase 3 su RTS,S/AS01 condotto su 15.439 bambini in 7 paesi in Africa ha mostrato che tre dosi di RTS,S/AS01 somministrate con un intervallo di un mese tra le dosi, seguite da una quarta dose 18 mesi dopo la dose 3, ha fornito una protezione del 36,5% [IC 95% 31,41%] contro gli attacchi clinici di malaria quando somministrato a bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi che sono stati seguiti per 48 mesi; l'efficacia era inferiore quando somministrato a bambini di età compresa tra 6 e 12 settimane. RTS,S/AS01 fornisce un alto livello di protezione durante i primi tre mesi dopo la vaccinazione, modellato per essere circa il 70% nello studio di fase 3, un livello di efficacia iniziale simile a quello osservato in un precedente studio di fase 2 negli adulti gambiani. Tuttavia, l'efficacia diminuisce progressivamente nei mesi successivi. Una dose successiva somministrata 18 mesi dopo la serie primaria ripristina parte ma non tutta l'efficacia osservata immediatamente dopo la serie primaria. Nel luglio 2015, l'Agenzia europea per i medicinali ha esaminato i dati di efficacia e sicurezza su RTS.S/AS01 e ha concluso che il rapporto rischi/benefici era a favore del vaccino e ha espresso un parere positivo sul suo uso nei bambini di età compresa tra 6 settimane e 17 mesi. Il comitato del gruppo consultivo strategico di esperti (SAGE) dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha riesaminato l'efficacia e la sicurezza del vaccino nell'ottobre 2015 e ha formulato una serie di raccomandazioni sulla sua ulteriore valutazione. Questi includevano l'implementazione pilota di RTS,S/AS01 in bambini di età compresa tra 5 e 17 mesi in contesti di 3-5 anni con intensità di trasmissione della malaria da moderata ad alta, con una preferenza per le aree in cui la SMC non viene trasmessa e la valutazione di approcci alternativi alla diffusione del vaccino. Prove recenti da studi di provocazione condotti su volontari adulti americani suggeriscono che è possibile ottenere un livello di protezione più elevato quando la terza dose della schedula di priming viene ridotta a un quinto della quantità abituale e ritardata fino a circa 6 mesi dopo la dose 2, e quando un la dose ridotta viene utilizzata per il potenziamento. In questi studi, è stata raggiunta un'efficacia del vaccino dell'86% tre settimane dopo il priming e un'efficacia del 90% dopo il potenziamento con una dose frazionata. Questo risultato incoraggiante è ora seguito da ulteriori studi.

La SMC prevede la somministrazione mensile di un farmaco antimalarico o di una combinazione di farmaci in un ciclo terapeutico completo ai bambini in tre o quattro occasioni durante il periodo di maggior rischio di infezione da malaria. Studi condotti in diversi paesi dell'Africa occidentale, tra cui Burkina Faso e Mali, hanno dimostrato che SMC con sulfadossina/pirimetamina (SP) e amodiachina (AQ) è altamente efficace nelle aree in cui la trasmissione della malaria è marcatamente stagionale, riducendo l'incidenza di malattie gravi e malaria non complicata fino all'80%. SMC con una combinazione di SP e AQ è sicuro, senza che siano stati segnalati eventi avversi gravi correlati al farmaco dopo la somministrazione di oltre 800.000 corsi in Senegal. Recenti studi hanno definito le aree in cui SMC sarebbe un intervento appropriato in base alla stagionalità e all'incidenza della malaria. Questi includono la maggior parte del Sahel e del sub-Sahel, una popolazione di circa 200 milioni e forse altre aree dell'Africa meridionale e orientale. Un gruppo di esperti tecnici dell'OMS ha riesaminato tutte le prove disponibili sull'efficacia e la sicurezza di SMC nel maggio 2011 e ha raccomandato SMC con SP+AQ nelle aree del Sahel e del sub-Sahel con trasmissione altamente stagionale. Questa raccomandazione è stata approvata dal Comitato consultivo per le politiche sulla malaria dell'OMS (MPAC) nel febbraio 2012. La maggior parte dei paesi della regione del Sahel e del sub-Sahel ha incorporato la SMC, insieme ad altri interventi di controllo della malaria nel loro piano strategico di controllo della malaria e l'implementazione della SMC su larga scala è in corso in molti paesi di questa regione attraverso il programma SMC ACCESS sostenuto da UNITAID e il sostegno di altre importanti organizzazioni di donatori. Una valutazione preliminare suggerisce che la SMC fornisce circa il 50% di protezione contro la malaria clinica quando erogata attraverso un programma nazionale (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).

L'SMC è efficace ma la sua consegna è impegnativa per il destinatario e il fornitore, richiedendo quattro contatti ogni stagione di trasmissione della malaria se gli antimalarici vengono somministrati alle madri da somministrare a casa e 12 contatti se viene impiegato un trattamento osservato direttamente. Inoltre, SMC è minacciata dall'emergere di resistenza a SP e AQ e attualmente non esistono altre combinazioni di antimalarici autorizzati che potrebbero essere utilizzate per sostituirle. È probabile che occorrano 5-10 anni prima che i nuovi antimalarici in fase di sviluppo possano essere utilizzati per SMC. Contrariamente a SMC, la vaccinazione stagionale con RTS,S/AS01 richiederebbe una sola visita per ogni stagione di trasmissione dopo il priming. RTS,S/AS01 può essere un po' meno efficace di SMC durante la stagione di trasmissione della malaria, ma ciò può essere controbilanciato dalla fornitura di protezione durante la stagione secca, quando si verifica ancora una certa trasmissione della malaria e quando SMC non fornirebbe alcun beneficio. C'è, quindi, la necessità di uno studio comparativo di questi due interventi. In alcune aree in cui SMC è attualmente in fase di distribuzione e altri interventi di controllo della malaria come reti trattate con insetticidi di lunga durata sono ampiamente utilizzati, l'incidenza della malaria nei bambini piccoli rimane elevata (0,4 episodi all'anno nei bambini di età inferiore ai cinque anni in SMC destinatari in Burkina Faso). Pertanto, è anche importante stabilire se RTS,S/AS01 possa fornire una protezione aggiuntiva e utile a SMC in tali situazioni. Potrebbe anche essere in grado di proteggere alcuni bambini che, a causa degli effetti collaterali, non possono o non vogliono assumere SMC.

Sebbene l'Agenzia europea per i medicinali abbia espresso un parere positivo su RTS,S/AS01, non è ancora certo come questo vaccino contro la malaria parzialmente efficace possa essere utilizzato nel modo più efficace. L'OMS sta pianificando tre studi pilota di implementazione su larga scala, ma è improbabile che, seguendo le raccomandazioni dell'OMS, qualcuno di questi venga condotto in un paese in cui viene fornito SMC. Le raccomandazioni dell'OMS su RTS,S/AS01 indicano la necessità di ricercare approcci alternativi alla somministrazione di questo vaccino. L'esplorazione del potenziale del vaccino per prevenire la malaria stagionale, sfruttando la sua efficacia elevata ma in rapida diminuzione, soddisfa questa raccomandazione ed è, quindi, opportuna.