Sezonowe szczepienia przeciw malarii (RTS,S/AS01) i sezonowa chemioprofilaktyka przeciw malarii (SP/AQ) (RTSS-SMC)

Szczepionka przeciw malarii RTS,S/AS01 jest rekombinowaną szczepionką białkową, w której białko fuzyjne RTS (zawierające części białka circumsporoite (CSP) Plasmodium falciparum połączone z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) ulega koekspresji w drożdżach razem z wolny HBsAg (S) z wytworzeniem cząstki wirusopodobnej (RTS,S); jest podawany z silnym adiuwantem AS01. RTS,S/AS01 indukuje silną odpowiedź przeciwciał na CSP P. falciparum, a wysokie miana przeciwciał anty-CSP są związane z ochroną. Po długim procesie rozwoju, badanie fazy 3 RTS,S/AS01 przeprowadzone na 15 439 dzieciach w 7 krajach Afryki wykazało, że trzy dawki RTS,S/AS01 podane w odstępie jednego miesiąca, a następnie czwarta dawka 18 miesięcy po podaniu dawki 3 dała 36,5% [95% przedział ufności 31,41%] ochronę przed klinicznymi atakami malarii, gdy była podawana małym dzieciom w wieku 5-17 miesięcy, które były obserwowane przez 48 miesięcy; skuteczność była mniejsza w przypadku podawania niemowlętom w wieku od 6 do 12 tygodni. RTS,S/AS01 zapewnia wysoki poziom ochrony w ciągu pierwszych trzech miesięcy po szczepieniu, modelowany na około 70% w badaniu fazy 3, poziom początkowej skuteczności podobny do obserwowanego we wcześniejszym badaniu fazy 2 u dorosłych mieszkańców Gambii. Jednak skuteczność maleje stopniowo w kolejnych miesiącach. Kolejna dawka podana 18 miesięcy po serii pierwotnej przywraca część, ale nie całość, skuteczności obserwowanej bezpośrednio po serii pierwotnej. W lipcu 2015 r. Europejska Agencja Leków dokonała przeglądu danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki RTS.S/AS01 i stwierdziła, że ​​stosunek korzyści do ryzyka przemawia na korzyść szczepionki i wydała pozytywną opinię na temat jej stosowania u dzieci w wieku od 6 tygodni do 17 miesięcy. Komitet Strategicznej Doradczej Grupy Ekspertów (SAGE) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dokonał przeglądu skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki w październiku 2015 r. i sformułował szereg zaleceń dotyczących jej dalszej oceny. Obejmowały one pilotażowe wdrożenie RTS,S/AS01 u dzieci w wieku 5-17 miesięcy w 3-5 placówkach o średnim lub wysokim natężeniu przenoszenia malarii, z preferencją dla obszarów, w których SMC nie jest dostarczane, oraz ocena alternatywnych podejść do wprowadzenia szczepionki. Niedawne dowody z badań prowokacyjnych przeprowadzonych na dorosłych ochotnikach amerykańskich sugerują, że wyższy poziom ochrony można uzyskać, gdy trzecia dawka schematu szczepienia zostanie zmniejszona do jednej piątej zwykłej dawki i opóźniona do około 6 miesięcy po podaniu drugiej dawki oraz kiedy zmniejszona dawka jest stosowana do wzmocnienia. W badaniach tych skuteczność szczepionki na poziomie 86% uzyskano trzy tygodnie po szczepieniu pierwotnym, a skuteczność szczepionki na poziomie 90% po podaniu dawki przypominającej dawki ułamkowej. Ten zachęcający wynik jest obecnie śledzony w dalszych badaniach.

SMC polega na comiesięcznym podawaniu dzieciom leku przeciwmalarycznego lub kombinacji leków w pełnym cyklu terapeutycznym trzykrotnie z czterech razy w okresie największego ryzyka zakażenia malarią. Badania przeprowadzone w kilku krajach Afryki Zachodniej, w tym w Burkina Faso i Mali, wykazały, że SMC z sulfadoksyną/pirymetaminą (SP) i amodiachiną (AQ) jest wysoce skuteczne na obszarach, gdzie przenoszenie malarii jest wyraźnie sezonowe, zmniejszając częstość występowania ciężkich i niepowikłanej malarii nawet o 80%. SMC z kombinacją SP i AQ jest bezpieczna, nie zgłoszono żadnego poważnego zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem po podaniu ponad 800 000 kursów w Senegalu. Ostatnie badania określiły obszary, w których SMC byłaby odpowiednią interwencją w oparciu o sezonowość i częstość występowania malarii. Należą do nich większość Sahelu i sub-Sahelu, populacja około 200 milionów, i prawdopodobnie inne obszary w południowej i wschodniej Afryce. Grupa Ekspertów Technicznych WHO dokonała przeglądu wszystkich dostępnych dowodów dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa SMC w maju 2011 r. i zaleciła SMC z SP+AQ na obszarach Sahelu i Sub-Sahelu, gdzie występuje wysoce sezonowa transmisja. Zalecenie to zostało zatwierdzone przez Komitet Doradczy ds. Polityki Malaria WHO (MPAC) w lutym 2012 r. Większość krajów w regionie Sahelu i sub-Sahelu włączyła SMC wraz z innymi interwencjami zwalczania malarii do swoich strategicznych planów zwalczania malarii, a wdrażanie SMC na dużą skalę jest w toku w wielu krajach tego regionu poprzez wspierany przez UNITAID program SMC ACCESS i wsparcie innych głównych organizacji darczyńców. Wstępna ocena sugeruje, że SMC zapewnia około 50% ochronę przed malarią kliniczną, jeśli jest dostarczana w ramach krajowego programu (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).

SMC jest skuteczne, ale jego dostarczanie jest wymagające dla biorcy i dostawcy, wymagając czterech kontaktów w każdym sezonie transmisji malarii, jeśli leki przeciwmalaryczne są podawane matkom do podawania w domu i 12 kontaktów, jeśli stosuje się leczenie bezpośrednio obserwowane. Ponadto SMC jest zagrożone pojawieniem się oporności na SP i AQ, a obecnie nie ma innych kombinacji licencjonowanych leków przeciwmalarycznych, które mogłyby je zastąpić. Prawdopodobnie minie 5-10 lat, zanim nowe opracowywane środki przeciwmalaryczne będą mogły zostać zastosowane w SMC. W przeciwieństwie do SMC, sezonowe szczepienie RTS,S/AS01 wymagałoby tylko jednej wizyty w każdym sezonie transmisji po szczepieniu pierwotnym. RTS,S/AS01 może być nieco mniej skuteczny niż SMC w sezonie przenoszenia malarii, ale można to zrównoważyć zapewnieniem ochrony w porze suchej, kiedy nadal występuje przenoszenie malarii i kiedy SMC nie przyniesie żadnych korzyści. Istnieje zatem potrzeba przeprowadzenia badania porównawczego tych dwóch interwencji. Na niektórych obszarach, gdzie SMC jest obecnie wdrażany, a inne interwencje zwalczania malarii, takie jak szeroko stosowane długotrwałe siatki nasączone środkami owadobójczymi, częstość występowania malarii u małych dzieci pozostaje wysoka (0,4 epizodów rocznie u dzieci w wieku poniżej pięciu lat w SMC odbiorców w Burkina Faso). Dlatego ważne jest również ustalenie, czy RTS,S/AS01 zapewni dodatkową, użyteczną ochronę SMC w takich sytuacjach. Może również chronić niektóre dzieci, które z powodu skutków ubocznych nie mogą lub nie chcą przyjmować SMC.

Chociaż Europejska Agencja Leków pozytywnie zaopiniowała RTS,S/AS01, nie jest jeszcze pewne, w jaki sposób ta częściowo skuteczna szczepionka przeciw malarii może być stosowana najskuteczniej. WHO planuje trzy pilotażowe badania wdrożeniowe na dużą skalę, ale jest mało prawdopodobne, aby zgodnie z zaleceniami WHO którekolwiek z nich zostało przeprowadzone w kraju, w którym dostarczane jest SMC. Zalecenia WHO dotyczące RTS,S/AS01 wskazują na potrzebę badań nad alternatywnymi podejściami do dostarczania tej szczepionki. Badanie potencjału szczepionki w zapobieganiu malarii sezonowej, wykorzystującej jej wysoką, ale szybko malejącą skuteczność, jest zgodne z tym zaleceniem i dlatego jest na czasie.