Sæsonbestemt malariavaccination (RTS,S/AS01) og sæsonbestemt malaria kemoprævention (SP/AQ) (RTSS-SMC)

RTS,S/AS01 malariavaccinen er en rekombinant proteinvaccine, hvori fusionsproteinet RTS (indeholdende dele af circumsporozoite-proteinet (CSP) af Plasmodium falciparum fusioneret til hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)) co-udtrykkes i gær sammen med frit HBsAg (S) til dannelse af en viruslignende partikel (RTS,S); den gives med den kraftige adjuvans AS01. RTS,S/AS01 inducerer et stærkt antistofrespons på P. falciparum CSP, og høje titre af anti-CSP antistof er forbundet med beskyttelse. Efter en lang udviklingsproces viste et fase 3-studie af RTS,S/AS01 udført i 15.439 børn i 7 lande i Afrika, at tre doser af RTS,S/AS01 givet med en måneds interval mellem doser, efterfulgt af en fjerde dosis 18 måneder efter dosis 3 gav 36,5 % [95 % CI 31,41 %] beskyttelse mod kliniske malariaanfald, når det blev givet til små børn i alderen 5-17 måneder, som blev fulgt i 48 måneder; Effekten var mindre, når den blev givet til spædbørn i en alder af 6-12 uger. RTS,S/AS01 giver et højt niveau af beskyttelse i løbet af de første tre måneder efter vaccination, modelleret til at være omkring 70 % i fase 3-studiet, et niveau af initial effekt svarende til det, der blev observeret i et tidligere fase 2-forsøg hos voksne gambiske. Effekten aftager dog gradvist i løbet af de følgende måneder. En efterfølgende dosis givet 18 måneder efter den primære serie genopretter noget, men ikke hele, virkningen set umiddelbart efter den primære serie. I juli 2015 gennemgik Det Europæiske Lægemiddelagentur effekt- og sikkerhedsdata på RTS.S/AS01 og konkluderede, at fordele-risiko-balancen favoriserede vaccinen og gav en positiv udtalelse om dens anvendelse til børn i alderen 6 uger til 17 måneder. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) komité gennemgik vaccinens effektivitet og sikkerhed i oktober 2015 og fremsatte en række anbefalinger til dens videre evaluering. Disse omfattede pilotimplementering af RTS,S/AS01 hos børn i alderen 5-17 måneder i 3-5 indstillinger med moderat til høj malariatransmissionsintensitet, med en præference for områder, hvor SMC ikke leveres, og evaluering af alternative tilgange til udbredelse af vaccinen. Nylige beviser fra udfordringsundersøgelser udført i amerikanske voksne frivillige tyder på, at et højere niveau af beskyttelse kan opnås, når den tredje dosis af priming-skemaet reduceres til en femtedel af den sædvanlige mængde og forsinkes til ca. 6 måneder efter dosis 2, og når en reduceret dosis bruges til at booste. I disse undersøgelser blev en vaccineeffektivitet på 86 % opnået tre uger efter priming og 90 % effekt efter boostning med en fraktioneret dosis. Dette opmuntrende resultat følges nu i yderligere undersøgelser.

SMC involverer månedlig administration af et antimalarialægemiddel eller lægemiddelkombination i et fuldt terapeutisk forløb til børn ved tre ud af fire lejligheder i perioden med størst risiko for malariainfektion. Undersøgelser foretaget i flere lande i Vestafrika, herunder Burkina Faso og Mali, har vist, at SMC med sulfadoxin/pyrimethamin (SP) og amodiaquin (AQ) er yderst effektiv i områder, hvor overførslen af ​​malaria er markant sæsonbestemt, hvilket reducerer forekomsten af ​​alvorlige sygdomme. og ukompliceret malaria med op til 80 %. SMC med en kombination af SP og AQ er sikkert, uden at der er rapporteret nogen alvorlig lægemiddelrelateret bivirkning efter administration af over 800.000 kurser i Senegal. Nylige undersøgelser har defineret de områder, hvor SMC ville være en passende intervention baseret på sæsonbestemt og forekomst af malaria. Disse omfatter det meste af Sahel og sub-Sahel, befolkningen omkring 200 millioner, og muligvis andre områder i det sydlige og østlige Afrika. En teknisk ekspertgruppe fra WHO gennemgik al tilgængelig evidens om effektiviteten og sikkerheden af ​​SMC i maj 2011 og anbefalede SMC med SP+AQ i områder i Sahel og sub-Sahel med høj sæsonbestemt overførsel. Denne anbefaling blev godkendt af WHO's Malaria Policy Advisory Committee (MPAC) i februar 2012. De fleste lande i Sahel- og sub-Sahel-regionen har indarbejdet SMC sammen med andre malariabekæmpelsesinterventioner i deres strategiske malariakontrolplan, og implementeringen af ​​SMC i stor skala er i gang i mange lande i denne region gennem det UNITAID-støttede SMC ACCESS-program og støtte fra andre større donororganisationer. Foreløbig evaluering tyder på, at SMC yder omkring 50 % beskyttelse mod klinisk malaria, når det leveres gennem et nationalt program (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).

SMC er effektiv, men dets levering er krævende for modtageren og udbyderen, og kræver fire kontakter hver malariasmitte-sæson, hvis anti-malariamidler gives til mødre til at administrere derhjemme og 12 kontakter, hvis direkte observeret behandling anvendes. Derudover er SMC truet af fremkomsten af ​​resistens over for SP og AQ, og der er i øjeblikket ingen andre kombinationer af licenserede antimalariamidler, der kan bruges til at erstatte dem. Der vil sandsynligvis gå 5-10 år, før nye antimalariamidler under udvikling kan blive implementeret til SMC. I modsætning til SMC ville sæsonvaccination med RTS,S/AS01 kun kræve ét besøg hver transmissionssæson efter priming. RTS,S/AS01 kan være lidt mindre effektiv end SMC i malariasæsonen, men dette kan afbalanceres ved at yde beskyttelse i den tørre sæson, hvor der stadig forekommer en vis malariatransmission, og når SMC ikke ville give nogen fordel. Der er derfor behov for en sammenlignende undersøgelse af disse to interventioner. I nogle områder, hvor SMC i øjeblikket er ved at blive indsat, og andre malariakontrolinterventioner, såsom langtidsholdbare insekticidbehandlede net, der anvendes i vid udstrækning, er forekomsten af ​​malaria hos små børn fortsat høj (0,4 episoder om året hos børn under fem år i SMC) modtagere i Burkina Faso). Derfor er det også vigtigt at afgøre, om RTS,S/AS01 ville give ekstra, nyttig beskyttelse til SMC i sådanne situationer. Det kan også være i stand til at beskytte nogle børn, som på grund af bivirkninger ikke er i stand til eller uvillige til at tage SMC.

Selvom Det Europæiske Lægemiddelagentur har givet en positiv udtalelse om RTS,S/AS01, er det endnu ikke sikkert, hvordan denne delvist effektive malariavaccine kan bruges mest effektivt. Tre, storstilede pilotimplementeringsundersøgelser er ved at blive planlagt af WHO, men det er usandsynligt, at nogen af ​​disse i overensstemmelse med WHO's anbefalinger vil blive udført i et land, hvor SMC leveres. WHO's anbefalinger om RTS,S/AS01 indikerer behovet for forskning i alternative tilgange til levering af denne vaccine. Udforskning af vaccinens potentiale til at forhindre sæsonbestemt malaria, ved at udnytte dens høje, men hurtigt aftagende effektivitet, opfylder denne anbefaling og er derfor rettidig.