Saisonale Malaria-Impfung (RTS,S/AS01) und Saisonale Malaria-Chemoprävention (SP/AQ) (RTSS-SMC)

Der Malaria-Impfstoff RTS,S/AS01 ist ein rekombinanter Proteinimpfstoff, bei dem das Fusionsprotein RTS (das Teile des Circumsporozoitenproteins (CSP) von Plasmodium falciparum fusioniert mit dem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) enthält) gemeinsam mit Hefe koexprimiert wird freies HBsAg (S) zur Bildung eines virusähnlichen Partikels (RTS,S); es wird mit dem starken Adjuvans AS01 verabreicht. RTS,S/AS01 induziert eine starke Antikörperantwort gegen das P. falciparum CSP und hohe Titer von Anti-CSP-Antikörpern sind mit einem Schutz verbunden. Nach einem langen Entwicklungsprozess zeigte eine Phase-3-Studie mit RTS,S/AS01, die an 15.439 Kindern in 7 afrikanischen Ländern durchgeführt wurde, dass drei Dosen von RTS,S/AS01 im Abstand von einem Monat zwischen den Dosen verabreicht wurden, gefolgt von einer vierten Dosis 18 Monate nach Dosis 3 gab es 36,5 % [95 % KI 31,41 %] Schutz gegen klinische Malariaattacken, wenn es kleinen Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten verabreicht wurde, die 48 Monate lang beobachtet wurden; Die Wirksamkeit war geringer, wenn es Säuglingen im Alter von 6-12 Wochen verabreicht wurde. RTS,S/AS01 bietet in den ersten drei Monaten nach der Impfung ein hohes Schutzniveau, das in der Phase-3-Studie auf etwa 70 % modelliert wurde, ein anfängliches Wirksamkeitsniveau, das dem ähnlich ist, das in einer früheren Phase-2-Studie bei gambischen Erwachsenen beobachtet wurde. Die Wirksamkeit lässt jedoch in den folgenden Monaten allmählich nach. Eine nachfolgende Dosis, die 18 Monate nach der Primärserie verabreicht wird, stellt einen Teil, aber nicht die gesamte Wirksamkeit wieder her, die unmittelbar nach der Primärserie beobachtet wurde. Im Juli 2015 überprüfte die Europäische Arzneimittel-Agentur die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu RTS.S/AS01 und kam zu dem Schluss, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis für den Impfstoff spricht, und gab eine positive Stellungnahme zu seiner Anwendung bei Kindern im Alter von 6 Wochen bis 17 Monaten ab. Der Ausschuss der Strategischen Beratungsgruppe der Experten (SAGE) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) überprüfte im Oktober 2015 die Wirksamkeit und Sicherheit des Impfstoffs und gab eine Reihe von Empfehlungen für seine weitere Bewertung ab. Dazu gehörten die Pilotimplementierung von RTS,S/AS01 bei Kindern im Alter von 5 bis 17 Monaten in 3 bis 5 Umgebungen mit mäßiger bis hoher Malariaübertragungsintensität, mit einer Präferenz für Gebiete, in denen SMC nicht verabreicht wird, und die Bewertung alternativer Ansätze zum Einsatz des Impfstoffs. Jüngste Beweise aus Provokationsstudien, die an amerikanischen erwachsenen Freiwilligen durchgeführt wurden, deuten darauf hin, dass ein höheres Schutzniveau erreicht werden kann, wenn die dritte Dosis des Priming-Schemas auf ein Fünftel der üblichen Menge reduziert und bis etwa 6 Monate nach Dosis 2 verschoben wird, und wenn a reduzierte Dosis wird zum Boosten verwendet. In diesen Studien wurde drei Wochen nach der Grundimmunisierung eine Impfstoffwirksamkeit von 86 % und nach der Auffrischung mit einer Teildosis eine Wirksamkeit von 90 % erreicht. Dieses ermutigende Ergebnis wird nun in weiteren Studien verfolgt.

SMC umfasst die monatliche Verabreichung eines Antimalariamedikaments oder einer Medikamentenkombination in einem vollständigen therapeutischen Kurs an Kinder in drei von vier Fällen während des Zeitraums mit dem höchsten Risiko einer Malariainfektion. Studien, die in mehreren westafrikanischen Ländern, einschließlich Burkina Faso und Mali, durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass SMC mit Sulfadoxin/Pyrimethamin (SP) und Amodiaquin (AQ) in Gebieten, in denen die Übertragung von Malaria deutlich saisonal bedingt ist, hochwirksam ist und das Auftreten schwerer Malaria verringert und unkomplizierte Malaria um bis zu 80 %. SMC mit einer Kombination aus SP und AQ ist sicher, wobei nach der Verabreichung von über 800.000 Zyklen im Senegal keine schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden. Jüngste Studien haben die Bereiche definiert, in denen SMC basierend auf der Saisonabhängigkeit und dem Auftreten von Malaria eine geeignete Intervention wäre. Dazu gehören der größte Teil der Sahel- und Subsahelzone mit einer Bevölkerung von etwa 200 Millionen und möglicherweise andere Gebiete im südlichen und östlichen Afrika. Eine technische Expertengruppe der WHO überprüfte im Mai 2011 alle verfügbaren Beweise zur Wirksamkeit und Sicherheit von SMC und empfahl SMC mit SP+AQ in Gebieten der Sahelzone und Subsahelzone mit stark saisonaler Übertragung. Diese Empfehlung wurde im Februar 2012 vom Malaria Policy Advisory Committee (MPAC) der WHO gebilligt. Die meisten Länder in der Sahel- und Sub-Sahel-Region haben SMC zusammen mit anderen Maßnahmen zur Malariakontrolle in ihren strategischen Malariakontrollplan aufgenommen, und die Umsetzung von SMC in großem Maßstab ist in vielen Ländern dieser Region im Gange, und zwar über das von UNITAID unterstützte SMC ACCESS-Programm und die Unterstützung anderer großer Geberorganisationen. Eine vorläufige Bewertung legt nahe, dass SMC etwa 50 % Schutz gegen klinische Malaria bietet, wenn es über ein nationales Programm bereitgestellt wird (http://www.malariaconsortium.org/pages/access-smc.htm).

SMC ist wirksam, aber seine Abgabe ist anspruchsvoll für den Empfänger und den Anbieter, da vier Kontakte pro Malariaübertragungssaison erforderlich sind, wenn den Müttern Malariamittel zur Verabreichung zu Hause verabreicht werden, und 12 Kontakte, wenn eine direkt überwachte Behandlung eingesetzt wird. Darüber hinaus ist SMC durch das Auftreten von Resistenzen gegen SP und AQ bedroht, und es gibt derzeit keine anderen Kombinationen von zugelassenen Antimalariamitteln, die verwendet werden könnten, um sie zu ersetzen. Es wird wahrscheinlich 5-10 Jahre dauern, bis neuartige Antimalariamittel, die sich in der Entwicklung befinden, für SMC eingesetzt werden könnten. Im Gegensatz zu SMC würde eine saisonale Impfung mit RTS,S/AS01 nur einen Besuch pro Übertragungssaison nach dem Priming erfordern. RTS,S/AS01 ist möglicherweise während der Malariaübertragungssaison etwas weniger wirksam als SMC, dies kann jedoch durch die Bereitstellung eines Schutzes während der Trockenzeit ausgeglichen werden, wenn eine gewisse Malariaübertragung noch auftritt und wenn SMC keinen Nutzen bringen würde. Es besteht daher Bedarf an einer vergleichenden Studie dieser beiden Interventionen. In einigen Gebieten, in denen SMC derzeit eingesetzt wird, und in denen andere Maßnahmen zur Malariabekämpfung, wie z Empfänger in Burkina Faso). Daher ist es auch wichtig zu bestimmen, ob RTS,S/AS01 SMC in solchen Situationen einen zusätzlichen, nützlichen Schutz bieten würde. Es könnte auch einige Kinder schützen, die SMC aufgrund von Nebenwirkungen nicht einnehmen können oder wollen.

Obwohl die Europäische Arzneimittelagentur eine positive Stellungnahme zu RTS,S/AS01 abgegeben hat, ist noch nicht sicher, wie dieser teilweise wirksame Malaria-Impfstoff am effektivsten eingesetzt werden kann. Die WHO plant derzeit drei groß angelegte Pilotimplementierungsstudien, aber es ist unwahrscheinlich, dass eine dieser Studien gemäß den Empfehlungen der WHO in einem Land durchgeführt wird, in dem SMC geliefert wird. Die WHO-Empfehlungen zu RTS,S/AS01 weisen auf die Notwendigkeit hin, alternative Ansätze zur Verabreichung dieses Impfstoffs zu erforschen. Die Erforschung des Potenzials des Impfstoffs zur Vorbeugung der saisonalen Malaria unter Ausnutzung seiner hohen, aber rasch nachlassenden Wirksamkeit entspricht dieser Empfehlung und ist daher zeitgemäß.