Niraparib y Neratinib en tumores sólidos avanzados con cohorte de expansión en cáncer de ovario avanzado (iNNOVATE)

Criterios de inclusión:

• Características de la enfermedad
• Fase 1: Pacientes con tumores sólidos avanzados, excluyendo los tumores primarios del SNC y de próstata, que han progresado durante o después del tratamiento con terapias aprobadas o para los cuales no existe una terapia efectiva estándar disponible o
• Fase 1b: Pacientes mujeres con cáncer de ovario que:
• Son resistentes al platino (progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia con platino) y
• Haber recibido al menos 2 líneas previas de terapia y
• No tiene una mutación de línea germinal BRCA
• Enfermedad medible o evaluable por RECIST 1.1
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (no transfundidas)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (no transfundida)

• Función renal adecuada como se define a continuación:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) para el laboratorio O calculado
  • O aclaramiento de creatinina real ≥ 30 ml/min (ver Apéndice 2 para la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el aclaramiento de creatinina)

• Función hepática adecuada como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio O bilirrubina directa ≤ 1,0 x ULN
  • Aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa ≤ 2,5 x ULN (≤ 3x ULN cuando hay metástasis hepáticas)
• Los pacientes que reciben corticosteroides pueden continuar siempre que su dosis sea estable durante al menos 4 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo.
• Los pacientes deben aceptar no donar sangre durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

• Una mujer en edad fértil (WCBP, por sus siglas en inglés) debe tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio y aceptar abstenerse de realizar actividades que podrían resultar en un embarazo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La no capacidad de procrear se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

  • ≥45 años de edad y no ha tenido menstruación durante >1 año
  • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
  • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la paciente debe estar dispuesta a usar 2 métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. La información debe capturarse adecuadamente dentro de los documentos fuente del sitio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• La participante debe aceptar no amamantar durante el estudio o durante los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el método anticonceptivo establecido y preferido por el paciente.
• El participante debe aceptar no donar esperma durante el estudio o durante los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas, o dentro de un intervalo de tiempo inferior a al menos 5 vidas medias del agente en investigación, lo que sea más corto, antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Inscripción simultánea en cualquier otro ensayo clínico de intervención
• Diarrea activa no controlada que conduce a deshidratación o alteraciones electrolíticas no controladas con la reposición oral
• Infección no controlada grave (es decir, grado ≥ 3)
• Cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio y el paciente debe haberse recuperado de cualquier efecto quirúrgico.
• Radiación que abarque >20 % de la médula ósea dentro de las 2 semanas, o cualquier radioterapia dentro de 1 semana, antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Transfusión de plaquetas o glóbulos rojos ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Recepción de factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos [GCSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o eritropoyetina recombinante) en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML)
• Metástasis cerebral o leptomeníngea conocida
• Diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer invasivo ≤ 2 años antes de iniciar el tratamiento del estudio

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes;

  • Angina inestable (p. ej., síntomas de angina en reposo) o aparición de angina en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Diagnósticos de infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión no controlada
• Incapacidad para tragar medicamentos
• Hipersensibilidad conocida a los componentes o excipientes de niraparib o neratinib
• Condición u obstrucción conocida o sospechada de malabsorción Nota: Se permite el uso de suplementos de enzimas pancreáticas para controlar la malabsorción

• Incapacidad para cambiar los medicamentos de la siguiente manera:

  • Antiácidos (p. ej., carbonato de calcio): dosis al menos 3 horas después de la administración de neratinib
  • Antagonistas de los receptores H2: la dosis debe tomarse al menos 2 horas después o 10 horas antes de la dosificación con neratinib

• Tratamiento en curso planificado con otros medicamentos que se cree que pueden tener interacciones adversas con cualquiera de los medicamentos incluidos en el tratamiento del estudio:

  • Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Debe suspenderse el uso 10 días antes de iniciar la terapia del estudio.
  • Sustratos de glicoproteína P (P-gp) de alto riesgo (p. ej., digoxina, dabigatrán).
  • Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 y/o Inductores fuertes o moderados de CYP3A4. Los ejemplos de inhibidores clínicos e inductores clínicos para el metabolismo mediado por P450 y la clasificación de interacciones fuertes, moderadas y débiles están disponibles en el sitio web de la FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Si se han utilizado dichos medicamentos, los pacientes deben haberlos interrumpido ≥ 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Embarazo o lactancia
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio.