Estudio de viabilidad de inducción y mantenimiento de Avelumab más R-CHOP en pacientes con DLBCL difuso: el estudio AvR-CHOP (AvR-CHOP)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años.
2. Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes (DLBCL) CD20 positivo comprobado histológicamente según la clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud, incluidas todas las variantes morfológicas.
3. Sin tratamiento previo para el linfoma, incluida la quimioterapia, la radioterapia u otro fármaco en investigación.
4. Enfermedad en estadio II, III y IV (criterios de Ann Arbor) (debe poder someterse a imágenes PET/CT con fines de estadificación).
5. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Collaborative Oncology Group, a menos que sea atribuible a un linfoma, en cuyo caso los pacientes con estado funcional 2 también son elegibles.
6. Función adecuada de la médula ósea con plaquetas > 100x109/l; neutrófilos > 1,5x109/l en el momento del ingreso al estudio, a menos que se atribuya a la infiltración de la médula ósea por linfoma.
7. Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local)
8. Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × el límite superior del rango normal institucional a menos que se atribuya a un linfoma.
9. Los pacientes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) aceptable, es decir, dentro del rango normal local para la exploración de adquisición multigated (MUGA) o ≥ 45 % en el ecocardiograma
10. Ninguna condición médica concurrente no controlada según lo determinado por el investigador.
11. Esperanza de vida > 3 meses.
12. Prueba de embarazo en sangre negativa en el cribado de mujeres en edad fértil. Anticoncepción eficaz tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción.
13. Firmar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no sea parte del manejo estándar del paciente.

Criterio de exclusión:

1. Linfoma de células T, linfoma folicular transformado, linfoma folicular de grado 3B.
2. Historia previa de linfoma indolente tratado o no tratado. Sin embargo, los pacientes que no hayan sido diagnosticados previamente con un linfoma indolente, que tengan un linfoma difuso de células B grandes con alguna infiltración de células pequeñas en la médula ósea o en los ganglios linfáticos, pueden ser incluidos después de consultar con el patrocinador.
3. Compromiso del sistema nervioso central, meníngeo o de la médula espinal por linfoma.
4. Terapia previa con cualquier anticuerpo o fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como PD-1, PD-L1 o antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
5. Pacientes con enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador:

i) Los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles ii) Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o el equivalente de 10 mg de prednisona por día iii) Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).

f) Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 15 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 15 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

g) Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada) h) Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial. i) Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre j) Neoplasia maligna anterior activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de la próstata, el cuello uterino o la mama.

k) Contraindicación neurológica a la vincristina (p. neuropatía diabética preexistente > grado 1) l) Cirugía mayor por cualquier motivo, excepto biopsia diagnóstica, dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción y/o si el sujeto no se ha recuperado completamente de la cirugía dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción m) Cualquier otra enfermedad activa grave enfermedad, incluyendo pero no limitado a; i) embarazo o lactancia, ii) enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente vascular cerebral/ictus (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de clasificación de la New York Heart Association ≥ II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación (incluyendo prolongación del intervalo QTc > 470 ms y/o marcapasos) o diagnóstico previo de síndrome de QT largo congénito.

iii) o infección activa no controlada, iv) o diabetes no controlada (p. ej., hemoglobina A1c ≥ 8 %) n) Historial conocido de resultado positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido, virus de la hepatitis B ( VHB) o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC positivo si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva) o) Condiciones médicas o psiquiátricas que comprometan la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.