Studio di fattibilità di induzione e mantenimento Avelumab più R-CHOP in pazienti con DLBCL diffuso: lo studio AvR-CHOP (AvR-CHOP)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Linfoma non-Hodgkin (DLBCL) diffuso a grandi cellule B CD20 positivo istologicamente provato secondo l'attuale classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità, comprese tutte le varianti morfologiche.
3. Nessun precedente trattamento per il linfoma inclusa chemioterapia, radioterapia o altri farmaci sperimentali.
4. Malattia di stadio II, III e IV (criteri di Ann Arbor) (deve essere in grado di sottoporsi a imaging PET/TC per scopi di stadiazione).
5. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Collaborative Oncology Group, a meno che non sia attribuibile a linfoma, nel qual caso sono idonei anche i pazienti con performance status 2.
6. Adeguata funzionalità del midollo osseo con piastrine > 100x109/l; neutrofili > 1,5x109/l al momento dell'ingresso nello studio, a meno che non sia attribuito a infiltrazione del midollo osseo da linfoma.
7. Funzionalità renale adeguata definita da una clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale)
8. Adeguata funzionalità epatica definita da un livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore dell'intervallo normale (ULN) e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore dell'intervallo normale istituzionale a meno che non sia attribuito a linfoma.
9. I pazienti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) accettabile, vale a dire all'interno dell'intervallo normale locale per la scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ≥ 45% all'ecocardiogramma
10. Nessuna condizione medica incontrollata concomitante come determinato dall'investigatore.
11. Aspettativa di vita > 3 mesi.
12. Test di gravidanza del sangue negativo allo screening per le donne in età fertile. Contraccezione efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento.
13. Consenso informato scritto firmato prima che venga intrapresa qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte della gestione standard del paziente.

Criteri di esclusione:

1. Linfoma a cellule T, linfoma follicolare trasformato, linfoma follicolare di grado 3B.
2. Storia precedente di linfoma indolente trattato o non trattato. Tuttavia, i pazienti a cui non è stato precedentemente diagnosticato un linfoma indolente, che hanno un linfoma diffuso a grandi cellule B con qualche infiltrazione di piccole cellule nel midollo osseo o nei linfonodi, possono essere inclusi dopo aver consultato lo sponsor.
3. Interessamento del sistema nervoso centrale, delle meningi o del midollo spinale da parte del linfoma.
4. Terapia precedente con qualsiasi anticorpo o farmaco mirato alle proteine ​​​​coregolatorie delle cellule T (punti di controllo immunitari) come PD-1, PD-L1 o antigene-4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4).
5. Pazienti con malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando ricevono un agente immunostimolante:

i) Sono idonei i soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo ii) Sono idonei i soggetti che necessitano di sostituzione ormonale con corticosteroidi se gli steroidi sono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno iii) La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per determinare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile.

f) Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 15 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 15 mg di equivalenti giornalieri di prednisone.

g) Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato) h) Storia pregressa di malattia polmonare interstiziale. i) Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali j) Pregresso tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come il carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o del seno.

k) Controindicazione neurologica alla vincristina (ad es. neuropatia diabetica preesistente >grado 1) l) Chirurgia maggiore per qualsiasi motivo, ad eccezione della biopsia diagnostica, entro 4 settimane dall'arruolamento e/o se il soggetto non si è completamente ripreso dall'intervento entro 4 settimane dall'arruolamento m) Qualsiasi altra grave malattia attiva malattia, incluso ma non limitato a; i) gravidanza o allattamento, ii) malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): accidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe di classificazione della New York Heart Association ≥ II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci (incluso il prolungamento dell'intervallo QTc > 470 ms e/o pacemaker) o precedente diagnosi di sindrome congenita del QT lungo.

iii) o, infezione attiva non controllata, iv) o, diabete non controllato (ad esempio, emoglobina A1c ≥ 8%) n) Anamnesi nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), virus dell'epatite B ( HBV) o infezione da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo) o) Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità del paziente di dare il consenso informato.