Evaluación de la seguridad y eficacia de Ang-(1-7) para mejorar la función cognitiva en participantes sometidos a CABG

Hasta 104 participantes (de 60 a 80 años de edad) que se sometan a cirugía CABG electiva en el Banner University Medical Center en Tucson, AZ o en el Suburban Hospital/NIH Clinical Center en Bethesda, MD, se inscribirán en este estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble estudio ciego de Angiotensina-(1-7). Se excluirán los sujetos que tengan un trastorno neurológico, de aprendizaje o psiquiátrico preoperatorio. Además, se reclutará un grupo simultáneo de 20 adultos de la misma edad como grupo de control neuropsicológico y se someterá a pruebas neuropsicológicas al inicio, el día 21 y el día 90.

Se les pedirá a los participantes que se sometan a un proceso de selección para confirmar la elegibilidad y descartar depresión, demencia y contraindicaciones para la resonancia magnética. Antes de la aleatorización, las medidas de referencia incluirán pruebas neuropsicológicas, resonancia magnética cerebral, cuestionarios de calidad de vida, marcadores inflamatorios y recolección de muestras de ADN/ARN. Los participantes serán tratados durante 21 días con una dosis diaria de Ang-(1-7) subcutánea (100 mcg/kg/día) (n=60) o placebo (n=30). Estas medidas luego se repetirán en el día 21 y el día 90. La resonancia magnética se repetirá el día 21 únicamente.

Las mediciones farmacocinéticas se obtendrán antes de la administración de Ang-(1-7) o placebo y cada hora durante las 6 horas siguientes a las primeras 6 dosis. Las pruebas de delirio se realizarán diariamente después de la cirugía hasta el alta. El nivel sérico del fármaco del estudio se obtendrá el día 21.

Por último, los sujetos serán seguidos semanalmente por teléfono durante las 12 semanas del estudio.

1. Objetivo principal: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de 21 días de administración subcutánea (s.c.) una vez al día de Ang-(1-7) en participantes elegibles que se sometieron a cirugía electiva de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) por primera vez.

2. Objetivos secundarios:

   1. Determinar la farmacocinética de 21 días de tratamiento con Ang-(1-7).
   2. Determinar si 21 días de tratamiento con 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) mejora la función de la memoria medida como un cambio en el rendimiento desde el inicio hasta el seguimiento en una puntuación compuesta compuesta por memoria, función ejecutiva, lenguaje y procesamiento velocidad en el grupo de tratamiento con Ang-(1-7) en comparación con los controles de placebo y los controles no quirúrgicos.
   3. Determinar si el tratamiento con 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) disminuye la duración y la gravedad del delirio posoperatorio, medido con el Método de evaluación de la confusión (CAM) D2 a D7 (o alta) después de la cirugía en comparación con el tratamiento con grupo placebo .
   4. Determinar si 21 días de tratamiento con 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) mejora los resultados autoinformados de los participantes mediante el Cuestionario estandarizado de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) y las herramientas de medición de Actividades instrumentales de la vida diaria (IADL).
   5. Determinar si el tratamiento de 21 días con 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) da como resultado cambios en la ideación y el comportamiento suicida según lo evaluado por la Escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).
   6. Comparar la mortalidad y la morbilidad posoperatorias a los 90 días en el grupo de tratamiento con 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) con el grupo de placebo.
   7. Determinar si 21 días de tratamiento de 200 mcg/kg/día de Ang-(1-7) disminuye los cambios observables posoperatorios en la anisotropía fraccional del cerebro medida por resonancia magnética (RM) difusa en comparación con el placebo.