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Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ang-(1-7) zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Teilnehmern, die sich einer CABG unterziehen

29. Mai 2025 aktualisiert von: University of Arizona

Eine randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindbewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Angiotensin 1-7 (Ang-(1-7)) zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei Teilnehmern, die sich einer Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterziehen.

Coronary Artery Bypass Graft (CABG) ist ein chirurgisches Verfahren, das bekanntermaßen mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden ist. Die Mechanismen der kognitiven Beeinträchtigung sind komplex, können jedoch eine unzureichende Sauerstoffversorgung und Entzündungen aufgrund der Exposition gegenüber dem Bypass-Kreislauf umfassen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapeutika zur Vorbeugung oder Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei diesen Patienten.

Von einem kleinen Peptid, Angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)], ist bekannt, dass es Entzündungen im Gehirn in Tiermodellen verringert. Frühe Studien am Menschen haben gezeigt, dass es sicher ist. Dieses Peptid wird auf natürliche Weise vom Körper produziert und wirkt entzündungshemmend und gefäßerweiternd. Forscher glauben, dass Ang-(1-7) dazu beitragen kann, das Risiko einer kognitiven Dysfunktion bei Patienten, die sich einer CABG unterziehen, zu senken.

Das Ziel dieses Projekts ist die Untersuchung der Wirkungen des experimentellen Peptids Angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7) bei Patienten, die sich einer elektiven CABG-Operation unterziehen, um seine Sicherheit und Wirksamkeit zur Verhinderung kognitiver Dysfunktionen bei Patienten, die sich einer CABG unterziehen, zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bis zu 104 Teilnehmer (60-80 Jahre), die sich einer elektiven CABG-Operation am Banner University Medical Center in Tucson, AZ oder am Suburban Hospital/NIH Clinical Center in Bethesda, MD, unterziehen, werden in diese randomisierte, placebokontrollierte Doppel- Blindstudie von Angiotensin-(1-7). Probanden mit einer präoperativen neurologischen, Lern- oder psychiatrischen Störung werden ausgeschlossen. Darüber hinaus wird eine gleichzeitige Gruppe von 20 gleichaltrigen Erwachsenen als neuropsychologische Kontrollgruppe rekrutiert und zu Studienbeginn, Tag 21 und Tag 90 neuropsychologischen Tests unterzogen.

Die Teilnehmer werden gebeten, sich einem Screening-Prozess zu unterziehen, um die Eignung zu bestätigen und Depressionen, Demenz und Kontraindikationen für MRT auszuschließen. Vor der Randomisierung umfassen die Basismaßnahmen neuropsychologische Tests, Gehirn-MRT, Fragebögen zur Lebensqualität, Entzündungsmarker und die Entnahme von DNA/RNA-Proben. Die Teilnehmer werden 21 Tage lang mit einer täglichen Dosis von subkutanem Ang-(1-7) (100 mcg/kg/Tag) (n=60) oder Placebo (n=30) behandelt. Diese Maßnahmen werden dann an Tag 21 und Tag 90 wiederholt. Das MRT wird nur an Tag 21 wiederholt.

Pharmakokinetische Messungen werden vor der Verabreichung von Ang-(1-7) oder Placebo und stündlich für 6 Stunden nach den ersten 6 Dosen durchgeführt. Delirtests werden täglich nach der Operation bis zur Entlassung durchgeführt. Der Serumspiegel der Studienmedikation wird an Tag 21 ermittelt.

Schließlich werden die Probanden während aller 12 Wochen der Studie wöchentlich telefonisch nachbeobachtet.

  1. Primäres Ziel: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von 21 Tagen subkutaner (s.c.) einmal täglicher Verabreichung von Ang-(1-7) bei geeigneten Teilnehmern, die sich zum ersten Mal einer elektiven Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) unterziehen.

  2. Sekundäre Ziele:

    1. Bestimmung der Pharmakokinetik einer 21-tägigen Behandlung mit Ang-(1-7).
    2. Bestimmung, ob eine 21-tägige Behandlung mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) die Gedächtnisfunktion verbessert, gemessen als Leistungsänderung von der Grundlinie bis zur Nachverfolgung anhand einer zusammengesetzten Punktzahl, die aus Gedächtnis, exekutiven Funktionen, Sprache und Verarbeitung besteht Geschwindigkeit in der Ang-(1-7)-Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo-Kontrollen und nicht-chirurgischen Kontrollen.
    3. Bestimmung, ob die Behandlung mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) die Länge und den Schweregrad des postoperativen Delirs verringert, gemessen mit der Confusion Assessment Method (CAM) D2 bis D7 (oder Entlassung) nach der Operation im Vergleich zur Behandlung mit der Placebo-Gruppe .
    4. Bestimmung, ob eine 21-tägige Behandlung mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) die selbstberichteten Ergebnisse der Teilnehmer verbessert, indem standardisierte Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) und Instrumental Activities of Daily Living (IADL) Messinstrumente verwendet werden.
    5. Um zu bestimmen, ob eine 21-tägige Behandlung mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) zu Veränderungen der Suizidgedanken und des Verhaltens führt, wie anhand der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bewertet.
    6. Vergleich der postoperativen Mortalität und Morbidität nach 90 Tagen in der Behandlungsgruppe mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) mit der Placebogruppe.
    7. Bestimmung, ob eine 21-tägige Behandlung mit 200 mcg/kg/Tag Ang-(1-7) die postoperativ beobachtbaren Veränderungen der fraktionierten Anisotropie des Gehirns, gemessen durch diffuse Magnetresonanztomographie (MRT), im Vergleich zu Placebo verringert.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

6

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85006
        • Banner- University Medical Center Phoenix
      • Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85724
        • University of Arizona Sarver Heart Center
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
        • National Institutes of Health
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20814
        • Suburban Hospital
    • Virginia
      • Falls Church, Virginia, Vereinigte Staaten, 22042
        • INOVA Heart & Vascular Research

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

60 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Erwachsene männliche oder weibliche Teilnehmer, die zum ersten Mal an einer Herzoperation teilnehmen
  • Wahlpflicht bei koronararterieller Bypass-Operation mit Pumpe (CABG)
  • Alter 60-80
  • Unterschriebene, informierte Zustimmung
  • Geriatric Depression Scale score kleiner oder = 14 oder Beck's Depression Inventory kleiner oder = 20
  • Punktzahl > oder = 25 im Mini-Mentalen Staatsexamen (MMSE)

Ausschlusskriterien:

  • Kürzliche (innerhalb von 60 Tagen) zerebrovaskuläre Erkrankung mit neurologischen Veränderungen
  • Bösartiger oder prämaligner Zustand innerhalb von 5 Jahren, ausgenommen Nicht-Melanom-Hautkrebs
  • Vorgeschichte von Leberfunktionsstörungen mit anhaltenden Folgen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Leberenzyme > 2,5 x Obergrenze oder Normalwert (ULN) beim Screening).
  • Vorgeschichte einer Nierenfunktionsstörung mit anhaltenden Folgeerscheinungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kreatininwerte > 2,5 mg/dl beim Screening).
  • Signifikante Lungenerkrankung (FEV1 < 1,5 L, pO2 <70 in Raumluft, pCO2 >45)
  • Vorhandensein einer schweren psychischen Erkrankung, die die Interpretation der Wirksamkeitsdaten beeinflussen könnte, wie Schizophrenie oder bipolare affektive Störung; jeder unbehandelte oder instabile psychiatrische Zustand, einschließlich depressiver Störung oder Angststörung.
  • Missbrauch von Wirkstoffen
  • Weniger als Klasse 7 Bildung oder Unfähigkeit zu lesen und kognitive Bewertungen durchzuführen.
  • Signifikante neurologische Störung, die das Gedächtnis beeinträchtigt
  • Unkontrolliertes Vorhofflimmern vor der Operation
  • Gleichzeitige Anwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten speziell zur Verbesserung des Gedächtnisses, einschließlich pflanzlicher oder natürlicher Nahrungsergänzungsmittel
  • Vollnarkose (definiert als Anästhesie, die eine Intubation oder Beatmungsunterstützung erfordert) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.
  • Kardiopulmonaler Bypass oder Thorakotomie innerhalb von 2 Jahren vor Randomisierung.
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), die eine Sauerstofftherapie erfordert.
  • Teilnehmer an immunsuppressiven Medikamenten wie Azathioprin, Chemotherapeutika, Mycophenolat, monoklonalen Antikörpern oder mehr als 20 mg/Tag Prednison innerhalb der letzten 3 Monate
  • Erhalt eines Prüfmittels oder -geräts innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening
  • MRT-Kontraindikation nicht beschränkt auf ungewöhnlich hohes Gewicht oder Größe, um in den Scanner zu passen (Bohrung 70 cm); Vorhandensein von Gerät/Hardware, das/die mit der MR-Bildgebung nicht kompatibel ist
  • Bedingungen, die eine schwere Anämie verursachen
  • Der Teilnehmer praktiziert Zeuge Jehovas
  • Sexuell aktive Männer, die keine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Azoospermie vor.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Angiotensin-(1-7)
Intervention: Medikament: 200 mcg/kg/Tag subkutan einmal täglich für 21 Tage injiziert
Arzneimittel: Angiotensin-(1-7)
Subkutane Injektion von 200 mcg/kg/Tag
Placebo-Komparator: Placebo für Angiotensin-(1-7)
Intervention: Placebo für Angiotensin-(1-7), subkutan einmal täglich für 21 Tage injiziert
Arzneimittel: Placebo für Angiotensin-(1-7)
Subkutane Injektion von Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Demonstrieren Sie, dass die 21-tägige tägliche Verabreichung von Ang-(1-7) bei Teilnehmern, die sich zum ersten Mal einer CABG-Operation unterziehen, sicher und wirksam ist, wie anhand der Anzahl der damit verbundenen UE Grad 3 oder > und der Änderung des zusammengesetzten neuropsychologischen Scores bis zum 90. Tag bewertet.
Zeitfenster: Bis Tag 90

Unerwünschte Ereignisse (AEs), einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs), werden ab dem Zeitpunkt der Registrierung bis Tag 90 überwacht. Die Anzahl der UEs, Entnahmen aufgrund von UEs und Entnahmen aus anderen Gründen werden tabellarisch aufgeführt. Zusätzliche Bewertungen umfassen: Serumblutspiegel von Ang-(1-7) an Tag 1, Tag 3, Tag 5 oder Entlassung und Tag 21. Schließlich erfolgt die Überwachung des Blutdrucks vor und nach der Behandlung am Tag 1 bis zur Entlassung.

Die Leistungsänderung bei zusammengesetzten Scores für Gedächtnis, exekutive Funktionen, Sprache und Verarbeitungsgeschwindigkeit im Behandlungsarm im Vergleich zum Placebo-Arm und zu nicht-chirurgischen Kontrollen, gemessen zu 3 Zeitpunkten, bewertet die Wirksamkeit von Ang-(1-7) bei der Verringerung der postoperativen kognitiven Fähigkeiten Beeinträchtigung bei CABG-Patienten.
Bis Tag 90

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nachgewiesene Veränderung der neuropsychologischen Komponentenwerte, bewertet zu Studienbeginn, Tag 21 und Tag 90 in den Behandlungs- und Placeboarmen.
Zeitfenster: Bis Tag 90
Die zu analysierenden Komponentenwerte umfassen den Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) und die Confusion Assessment Method (CAM), die Bewertung der allgemeinen intellektuellen Funktionsfähigkeit (North American Adult Reading Test), das prospektive Gedächtnis (MIST; Memory Intentions Test) und Visual Paired Associates , Objekt-räumliche Orte, drei Bereiche von Exekutivfunktionen, einschließlich Aktualisierung (Keep Track), Verschiebung (Buchstabe-Nummer) und Hemmung (Stroop Color-Word) und psychomotorische Geschwindigkeit (Deary Simple and Complex Reaction Times, Trials A und B) .
Bis Tag 90
Der Nachweis einer Veränderung der fraktionierten Anisotropie aus der Diffusions-Tensor-Bildgebung im Gehirn-MRT zu Studienbeginn im Vergleich zum postoperativen Tag 21 wird in den Behandlungs- und Placebo-Armen als Maß für die Wirksamkeit bewertet.
Zeitfenster: Bis Tag 21
Die CABG-Operation führt bei allen Teilnehmern zu beobachtbaren Veränderungen des Volumens der grauen Substanz und der Integrität der weißen Substanz, gemessen durch strukturelle und Diffusions-MR-Bildgebung. Ähnliche voxelbasierte multivariate Regressionsanalysen werden für andere MRT-Messungen verwendet, einschließlich Volumen der grauen und weißen Substanz, axiale und radiale Diffusion und ASL-Perfusion. Vergleiche zwischen CABG-Patienten und Kontrollen verwenden das allgemeine lineare Modell in SPM8 mit der Gruppe (CABG, Kontrollen) als kategorialem Faktor und dem Alter als mittelwertzentrierte Kontrollvariable. Für die strukturelle MRT wird ICV auch als Kovariate aufgenommen.
Bis Tag 21
Nachweisliche Veränderung von PBR28 VT/fP, einem quantitativen Maß für die TSPO-Rezeptordichte, in einer zusammengesetzten zerebralen Region-of-Interest (ROI), die aus der PET-Bildgebung des Gehirns in den Behandlungs- und Placeboarmen abgeleitet wurde.
Zeitfenster: Bis Tag 21
PBR28 VT/fP wird in einer zusammengesetzten zerebralen Region-of-Interest (ROI) gemessen, einschließlich automatischer anatomisch markierter, bilateraler medialer und lateraler temporaler, parietaler, precuneus, präfrontaler ROIs (Reiman, 2009) in den Behandlungs- und Placeboarmen.
Bis Tag 21
Nachweisbare Assoziationen zwischen neuropsychologischen Testergebnissen, MRT-Befunden und PBR28-Bindung bei allen Teilnehmern.
Zeitfenster: Bis Tag 90
Neuropsychologische Testergebnisse und MRT-Befunde werden analysiert, um Zusammenhänge zwischen diesen Ergebnissen und der PBR28-Bindung zu bewerten. Darüber hinaus werden systemische Entzündungsmarker gemessen, einschließlich GM-CSF, IFNγ, IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), IL-13 und TNFα.
Bis Tag 90

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Arizona

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Suburban Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Nancy K Sweitzer, MD, PhD, University of Arizona

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

20. Juli 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

15. November 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

15. November 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. August 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

14. August 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

17. August 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. Juni 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

29. Mai 2025

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HL131014
  • 1U01HL131014-01A1 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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