Avaliação da Segurança e Eficácia de Ang-(1-7) para Melhorar a Função Cognitiva em Participantes Submetidos a CABG

Até 104 participantes (de 60 a 80 anos) submetidos a cirurgia eletiva de revascularização miocárdica no Banner University Medical Center em Tucson, AZ ou no Suburban Hospital/NIH Clinical Center em Bethesda, MD, serão inscritos neste estudo randomizado, controlado por placebo, duplo estudo cego de Angiotensina-(1-7). Serão excluídos os indivíduos que tenham um distúrbio neurológico, de aprendizagem ou psiquiátrico pré-operatório. Além disso, um grupo simultâneo de 20 adultos da mesma idade será recrutado como um grupo de controle neuropsicológico e será submetido a testes neuropsicológicos na linha de base, dia 21 e dia 90.

Os participantes serão convidados a passar por um processo de triagem para confirmar a elegibilidade e descartar depressão, demência e contra-indicações para ressonância magnética. Antes da randomização, as medidas iniciais incluirão testes neuropsicológicos, ressonância magnética cerebral, questionários de qualidade de vida, marcadores inflamatórios e coleta de amostras de DNA/RNA. Os participantes serão tratados por 21 dias com uma dose diária de Ang-(1-7) subcutâneo (100 mcg/kg/dia) (n=60) ou placebo (n=30). Essas medidas serão repetidas no dia 21 e no dia 90. A ressonância magnética será repetida apenas no dia 21.

As medições farmacocinéticas serão obtidas antes da administração de Ang-(1-7) ou placebo e a cada hora por 6 horas após as primeiras 6 doses. O teste de delirium ocorrerá diariamente após a cirurgia até a alta. O nível sérico do medicamento do estudo será obtido no dia 21.

Por fim, os indivíduos serão acompanhados semanalmente por telefone durante todas as 12 semanas do estudo.

1. Objetivo primário: Avaliar a segurança e a tolerabilidade de 21 dias de administração subcutânea (s.c.) uma vez ao dia de Ang-(1-7) em participantes elegíveis submetidos à cirurgia eletiva de revascularização do miocárdio (CABG) pela primeira vez.

2. Objetivos Secundários:

   1. Determinar a farmacocinética de 21 dias de tratamento com Ang-(1-7).
   2. Para determinar se 21 dias de tratamento com 200 mcg/kg/dia de Ang-(1-7) melhora a função de memória medida como uma mudança no desempenho desde a linha de base até o acompanhamento de uma pontuação composta composta por memória, funcionamento executivo, linguagem e processamento velocidade no grupo de tratamento Ang-(1-7) em comparação com controles placebo e controles não cirúrgicos.
   3. Para determinar se o tratamento com 200 mcg/kg/dia Ang-(1-7) diminui a duração e a gravidade do delirium pós-operatório, conforme medido com o Confusion Assessment Method (CAM) D2 a D7 (ou alta) após a cirurgia em comparação com o tratamento com o grupo placebo .
   4. Para determinar se 21 dias de tratamento com 200 mcg/kg/dia Ang-(1-7) melhora os resultados auto-relatados do participante usando ferramentas padronizadas de medição do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) e Atividades Instrumentais da Vida Diária (AIVD).
   5. Determinar se o tratamento de 21 dias com 200 mcg/kg/dia de Ang-(1-7) resulta em mudanças na ideação e comportamento suicida conforme avaliado pela Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS).
   6. Comparar a mortalidade e morbidade pós-operatória em 90 dias no grupo de tratamento com 200 mcg/kg/dia de Ang-(1-7) com o grupo placebo.
   7. Determinar se 21 dias de tratamento de 200 mcg/kg/dia de Ang-(1-7) diminui as alterações observáveis ​​pós-operatórias na anisotropia fracionada do cérebro conforme medido por ressonância magnética difusa (MRI) em comparação com placebo.