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Évaluation de l'innocuité et de l'efficacité d'Ang-(1-7) pour améliorer la fonction cognitive chez les participants subissant un PAC

29 mai 2025 mis à jour par: University of Arizona

Une évaluation randomisée, contrôlée par placebo et en double aveugle de l'innocuité et de l'efficacité de l'angiotensine 1-7 (Ang-(1-7)) pour améliorer la fonction cognitive chez les participants subissant une chirurgie de pontage coronarien (CABG).

Le pontage coronarien (CABG) est une intervention chirurgicale connue pour être associée à des troubles cognitifs. Les mécanismes des troubles cognitifs sont complexes mais peuvent inclure une oxygénation insuffisante et une inflammation due à l'exposition au circuit de dérivation. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la prévention ou le traitement des troubles cognitifs chez ces patients.

Un petit peptide, l'angiotensine-(1-7) [Ang-(1-7)], est connu pour diminuer l'inflammation dans le cerveau chez les modèles animaux. Les premières études chez l'homme ont montré qu'il était sans danger. Ce peptide est produit naturellement par l'organisme et a des effets anti-inflammatoires et vasodilatateurs. Les chercheurs pensent que l'Ang-(1-7) peut aider à réduire le risque de dysfonctionnement cognitif chez les patients subissant un pontage coronarien.

L'objectif de ce projet est d'explorer les effets du peptide expérimental Angiotensin-(1-7) (Ang-(1-7) chez les patients subissant un pontage coronarien électif afin de déterminer son innocuité et son efficacité pour prévenir le dysfonctionnement cognitif chez les patients subissant un pontage coronarien.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Jusqu'à 104 participants (âgés de 60 à 80 ans) subissant un pontage coronarien électif au Banner University Medical Center à Tucson, AZ ou au Suburban Hospital/NIH Clinical Center à Bethesda, MD, seront inscrits à cette étude randomisée, contrôlée par placebo, à double étude en aveugle de l'angiotensine-(1-7). Les sujets qui ont un trouble neurologique, d'apprentissage ou psychiatrique préopératoire seront exclus. De plus, un groupe simultané de 20 adultes appariés selon l'âge sera recruté comme groupe de contrôle neuropsychologique et subira des tests neuropsychologiques au départ, au jour 21 et au jour 90.

Les participants seront invités à se soumettre à un processus de sélection pour confirmer leur admissibilité et exclure la dépression, la démence et les contre-indications à l'IRM. Avant la randomisation, les mesures de base comprendront des tests neuropsychologiques, une IRM cérébrale, des questionnaires sur la qualité de vie, des marqueurs inflammatoires et une collecte d'échantillons d'ADN/ARN. Les participants seront traités pendant 21 jours avec une dose quotidienne d'Ang-(1-7) sous-cutanée (100 mcg/kg/jour) (n=60) ou un placebo (n=30). Ces mesures seront ensuite répétées au jour 21 et au jour 90. L'IRM sera répétée au jour 21 uniquement.

Les mesures pharmacocinétiques seront obtenues avant l'administration d'Ang-(1-7) ou du placebo et toutes les heures pendant 6 heures après les 6 premières doses. Les tests de délire auront lieu quotidiennement après la chirurgie jusqu'à la sortie. Le taux sérique du médicament à l'étude sera obtenu au jour 21.

Enfin, les sujets seront suivis hebdomadairement par téléphone pendant les 12 semaines de l'étude.

  1. Objectif principal : Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de 21 jours d'administration sous-cutanée (s.c.) une fois par jour d'Ang-(1-7) chez les participants éligibles subissant pour la première fois un pontage aortocoronarien électif (CABG).

  2. Objectifs secondaires :

    1. Déterminer la pharmacocinétique de 21 jours de traitement avec Ang-(1-7).
    2. Déterminer si 21 jours de traitement avec 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) améliorent la fonction de mémoire mesurée comme un changement de performance entre le début et le suivi sur un score composite comprenant la mémoire, les fonctions exécutives, le langage et le traitement vitesse dans le groupe de traitement Ang-(1-7) par rapport aux témoins placebo et aux témoins non chirurgicaux.
    3. Déterminer si le traitement avec 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) diminue la durée et la gravité du délire postopératoire, tel que mesuré avec la méthode d'évaluation de la confusion (CAM) D2 à D7 (ou sortie) après la chirurgie par rapport au traitement avec le groupe placebo .
    4. Déterminer si 21 jours de traitement avec 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) améliorent les résultats autodéclarés par les participants à l'aide du questionnaire standardisé Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) et des outils de mesure des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL).
    5. Déterminer si un traitement de 21 jours avec 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) entraîne des changements dans les idées et le comportement suicidaires, tel qu'évalué par l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS).
    6. Comparer la mortalité et la morbidité postopératoires à 90 jours dans le groupe de traitement à 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) avec le groupe placebo.
    7. Déterminer si 21 jours de traitement de 200 mcg/kg/jour d'Ang-(1-7) diminuent les modifications observables postopératoires de l'anisotropie fractionnelle cérébrale, mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM) diffuse par rapport au placebo.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

6

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85006
        • Banner- University Medical Center Phoenix
      • Tucson, Arizona, États-Unis, 85724
        • University of Arizona Sarver Heart Center
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20814
        • Suburban Hospital
    • Virginia
      • Falls Church, Virginia, États-Unis, 22042
        • INOVA Heart & Vascular Research

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

60 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Participants masculins ou féminins adultes en chirurgie cardiaque pour la première fois
  • Électif sur le pontage aortocoronarien par pompe (CABG)
  • 60-80 ans
  • Consentement signé et éclairé
  • Score sur l'échelle de dépression gériatrique inférieur ou = 14 ou inventaire de la dépression de Beck inférieur ou = 20
  • Score > ou = 25 au Mini-Mental State Examination (MMSE)

Critère d'exclusion:

  • Maladie cérébrovasculaire récente (dans les 60 jours) avec changement neurologique
  • État malin ou pré-cancéreux dans les 5 ans, à l'exclusion du cancer de la peau autre que le mélanome
  • Antécédents de dysfonctionnement hépatique avec séquelles persistantes (y compris, mais sans s'y limiter, les enzymes hépatiques> 2,5 x la limite supérieure ou la normale (LSN) lors du dépistage).
  • Antécédents de dysfonctionnement rénal avec séquelles en cours (y compris, mais sans s'y limiter, une valeur de créatinine> 2,5 mg / dL lors du dépistage).
  • Maladie pulmonaire significative (FEV1< 1,5 L, pO2 <70 à l'air ambiant, pCO2 >45)
  • Présence d'une maladie mentale grave qui pourrait affecter l'interprétation des données d'efficacité, comme la schizophrénie ou le trouble affectif bipolaire ; toute affection psychiatrique non traitée ou instable, y compris un trouble dépressif ou un trouble anxieux.
  • Abus de substances actives
  • Scolarité inférieure à la 7e année ou incapacité à lire et à effectuer une évaluation cognitive.
  • Trouble neurologique important affectant la mémoire
  • Fibrillation auriculaire non contrôlée avant la chirurgie
  • Utilisation simultanée de médicaments sur ordonnance spécifiquement pour l'amélioration de la mémoire, y compris des suppléments à base de plantes ou naturels
  • Anesthésie générale (définie comme une anesthésie nécessitant une intubation ou une assistance ventilatoire) dans les 3 mois précédant la randomisation.
  • Pontage cardiopulmonaire ou thoracotomie dans les 2 ans précédant la randomisation.
  • Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) nécessitant une oxygénothérapie.
  • Participants prenant des médicaments immunosuppresseurs, tels que l'azathioprine, des agents chimiothérapeutiques, le mycophénolate, des anticorps monoclonaux ou plus de 20 mg/jour de prednisone, au cours des 3 derniers mois
  • Réception de tout agent ou dispositif expérimental dans les 30 jours suivant le dépistage
  • Contre-indication IRM non limitée à un poids ou une taille anormalement élevé pour tenir dans le scanner (alésage 70 cm) ; Présence d'un appareil/matériel incompatible avec l'imagerie RM
  • Conditions provoquant une anémie sévère
  • Le participant pratique le Témoin de Jéhovah
  • Hommes sexuellement actifs ne pratiquant pas de méthode de contraception médicalement acceptable, sauf en cas d'azoospermie documentée.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Angiotensine-(1-7)
Intervention : Médicament : 200 mcg/kg/jour injectés par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 21 jours
Médicament: Angiotensine-(1-7)
Injection sous-cutanée de 200 mcg/kg/jour
Comparateur placebo: Placebo pour l'angiotensine-(1-7)
Intervention : Placebo pour l'angiotensine-(1-7) injectée par voie sous-cutanée une fois par jour pendant 21 jours
Médicament: Placebo pour l'angiotensine-(1-7)
Injection sous-cutanée de Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Démontrer que l'administration quotidienne d'Ang-(1-7) pendant 21 jours chez les participants subissant un premier pontage coronarien est sûre et efficace, comme l'indique le nombre d'EI associés de grade 3 ou > et la modification du score neuropsychologique composite jusqu'au jour 90.
Délai: Jusqu'au jour 90

Les événements indésirables (EI), y compris les événements indésirables graves (EIG), seront surveillés à partir du moment de l'inscription jusqu'au jour 90. Le nombre d'EI, d'abandons dus à l'EI et d'abandons pour d'autres raisons sera compilé. Les évaluations supplémentaires comprennent : les taux sanguins sériques de l'Ang-(1-7) au jour 1, au jour 3, au jour 5 ou à la sortie et au jour 21. Enfin, la surveillance de la pression artérielle avant et après le traitement aura lieu le jour 1 jusqu'à la sortie.

Le changement de performance sur les scores composites de mémoire, de fonctionnement exécutif, de langage et de vitesse de traitement dans le bras de traitement par rapport au bras placebo et aux contrôles non chirurgicaux mesurés à 3 points dans le temps évaluera l'efficacité d'Ang-(1-7) dans la réduction cognitive postopératoire déficience chez les patients atteints de pontage coronarien.
Jusqu'au jour 90

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement démontré dans les scores des composants neuropsychologiques évalués au départ, au jour 21 et au jour 90 dans les bras de traitement et placebo.
Délai: Jusqu'au jour 90
Les scores des composants à analyser comprendront le test d'apprentissage verbal auditif Rey (RAVLT) et la méthode d'évaluation de la confusion (CAM), l'évaluation du fonctionnement intellectuel général (test de lecture nord-américain pour adultes), la mémoire prospective (MIST; test d'intentions de mémoire), Visual Paired Associates , Object-Spatial Locations, trois domaines de fonctions exécutives, y compris la mise à jour (Keep Track), le décalage (Letter-Number) et l'inhibition (Stroop Color-Word), et la vitesse psychomotrice (Deary Simple and Complex Reaction Times, Essais A et B) .
Jusqu'au jour 90
Les preuves de changement de l'anisotropie fractionnelle de l'imagerie du tenseur de diffusion sur l'IRM cérébrale au départ par rapport au jour 21 postopératoire seront évaluées dans les bras de traitement et de placebo comme mesure d'efficacité.
Délai: Jusqu'au jour 21
La chirurgie CABG entraînera des changements observables dans les volumes de matière grise et l'intégrité de la substance blanche, tels que mesurés par l'imagerie par résonance magnétique structurelle et de diffusion chez tous les participants. Des analyses de régression multivariées similaires à base de voxel seront utilisées pour d'autres mesures d'IRM, notamment les volumes de matière grise et blanche, la diffusion axiale et radiale et la perfusion ASL. Les comparaisons entre les patients PAC et les témoins utiliseront le modèle linéaire général dans SPM8 avec le groupe (PAC, témoins) comme facteur catégoriel et l'âge comme variable de contrôle centrée sur la moyenne. Pour l'IRM structurelle, l'ICV sera également incluse en tant que covariable.
Jusqu'au jour 21
Changement démontré de PBR28 VT/fP, une mesure quantitative de la densité des récepteurs TSPO, dans une région cérébrale composite d'intérêt (ROI) dérivée de l'imagerie TEP cérébrale dans les bras traitement et placebo.
Délai: Jusqu'au jour 21
PBR28 VT/fP sera mesuré dans une région cérébrale composite d'intérêt (ROI), y compris les ROI anatomiquement marquées, bilatérales médiales et latérales temporelles, pariétales, précuneus, préfrontales (Reiman, 2009) dans les bras traitement et placebo.
Jusqu'au jour 21
Associations démontrées entre les résultats des tests neuropsychologiques, les résultats de l'IRM et la liaison PBR28 chez tous les participants.
Délai: Jusqu'au jour 90
Les résultats des tests neuropsychologiques et les résultats de l'IRM seront analysés pour évaluer les associations entre ces résultats et la liaison au PBR28. De plus, des marqueurs inflammatoires systémiques seront mesurés, notamment GM-CSF, IFNγ, IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), IL-13 et TNFα.
Jusqu'au jour 90

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Arizona

Collaborateurs

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Suburban Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Nancy K Sweitzer, MD, PhD, University of Arizona

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

20 juillet 2017

Achèvement primaire (Réel)

15 novembre 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

15 novembre 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 août 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

14 août 2017

Première publication (Réel)

17 août 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

4 juin 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 mai 2025

Dernière vérification

1 mai 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • HL131014
  • 1U01HL131014-01A1 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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