Nivolumab en los trastornos linfoproliferativos positivos para el virus de Epstein-Barr (EBV) y los linfomas no Hodgkin positivos para EBV

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los sujetos deben tener LPD positivo para EBV confirmado histológica o citológicamente o un NHL positivo para EBV confirmado por el Laboratorio de Patología del NCI.

  • LPD EBV positivo. Los sujetos pueden no haber sido tratados previamente o haber recaído de la terapia anterior.

    1. Granulomatosis linfomatoide (LYG), grados I-II
    2. Enfermedad crónica activa por EBV (CAEBV) de células B o células T

    3. Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) con EBV positivo

       NOTA: Se excluye el PTLD después de un trasplante de órgano sólido. No serán elegibles los pacientes que, a criterio del investigador, necesiten terapia urgente con agentes estándar.

  • LNH de células B con VEB positivo. Los sujetos deben haber recaído de un tratamiento previo con un régimen basado en antraciclinas y rituximab o no ser considerados elegibles para el mismo.

    1. Granulomatosis linfomatoide (LYG), grado III
    2. Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) asociado a inmunodeficiencia positiva para EBV
    3. DLBCL EBV-positivo
• Los sujetos deben estar al menos 2 semanas después de la terapia antilinfoma anterior (incluida la radioterapia)

• Los sujetos deben tener al menos 100 días desde el trasplante anterior de células madre (autólogo o alogénico) o la infusión de linfocitos de donante (DLI)

  • Edad mayor o igual a 12 años
  • Los pacientes mayores o iguales de 12 años y menores de 18 años deben pesar al menos 40 kilogramos (kg); no hay requisito de peso para sujetos adultos.
  • NOTA: Si se identifica a un paciente pediátrico para posible inscripción que pesa menos de 40 kg, la seguridad de la estrategia de dosificación de nivolumab utilizada en este estudio debe analizarse con el IP y el fabricante para confirmar la seguridad, y esta discusión/aprobación para la inscripción debe documentarse en la historia clínica antes de declarar elegible al paciente pediátrico.

• Estado funcional adecuado de la siguiente manera:

  • Los pacientes mayores o iguales a 16 años deben tener ECOG Performance Status 0-2 (Karnofsky mayor o igual al 60%)
  • Los pacientes pediátricos menores de 16 años deben tener un rendimiento de juego Lansky de 60-100%
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible o evaluable.

• Los sujetos deben tener una reserva adecuada de órganos y médula ósea (a menos que esté relacionada con una enfermedad) como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos: mayor o igual a 750/mcL; mayor o igual a 500/mcL si el deterioro se debe a LPD/NHL
  • plaquetas - mayor o igual a 50,000/mcL; mayor o igual a 25 000/mcL si el deterioro se debe a LPD/NHL; (transfusiones no permitidas)
  • Hemoglobina mayor o igual a 9g/dL (transfusión permitida)
  • bilirrubina total - < 3,0 g/dl O < 5,0 g/dl si está presente el síndrome de Gilbert o la infiltración de la enfermedad del hígado
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - menor o igual a 3 X límite superior institucional de lo normal
  • creatinina sérica O aclaramiento de creatinina - Adultos: menor o igual a 1,5 mg/dL; Menores: Cr sérica menor o igual al normal ajustado por edad O mayor o igual a 40 ml/min/1.73m^2
• Debe estar disponible un bloque de tejido fijado con formalina o al menos 15 portaobjetos de muestra tumoral (de archivo o fresca) para la realización de estudios correlativos. NOTA: El paciente debe estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral previa al tratamiento si no se dispone de tejido de archivo adecuado.
• Se desconoce el perfil de toxicidad de nivolumab en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC). Por esta razón, introduciremos reglas de parada anticipada.

• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, se aplican las siguientes medidas:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) durante la selección y dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis de nivolumab.
  • WOCBP y los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben usar métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., métodos hormonales o 2 métodos de barrera con una tasa de falla de menos del 1 % por año o abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la administración del fármaco del estudio. Se le indicará a la WOCBP que recibe nivolumab que se adhiera a la anticoncepción durante un período de 23 semanas después de la última dosis del producto en investigación. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
  • Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos no requieren anticoncepción.

  • WOCBP se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u oforectomía bilateral), y que no es posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

    1. Amenorrea mayor o igual a 12 meses consecutivos sin otra causa, y un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mIU/mL o
    2. Mujeres con períodos menstruales irregulares y un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mIU/mL o NOTA: No se requiere la prueba del nivel de FSH para mujeres mayores de 62 años con amenorrea mayor o igual a 1 año
    3. Mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH)
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG con potencial para efectos teratogénicos o abortivos.
• Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab.
• Capacidad del sujeto o Representante Legalmente Autorizado (LAR) para comprender y firmar el documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Sujetos que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab.
• Se excluyen los sujetos con segundas neoplasias malignas que requieren terapia sistémica activa. Los sujetos con segundas neoplasias malignas que no requieren terapia sistémica activa o condiciones premalignas como la linfocitosis de células B monoclonales (MBL) o la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) pueden ser elegibles.
• Sujetos con cualquier afección o enfermedad autoinmune que requiera corticosteroides sistémicos (> 10 mg de equivalentes de prednisona diarios) o medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos están permitidos.
• Sujetos con enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD) que requieren esteroides u otros agentes inmunosupresores; antecedentes de EICH aguda mayor o igual al grado II o EICH crónica extensa.
• Sujetos que han tenido un trasplante de órgano sólido.
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti CTLA-4.
• Terapias de vacunas no oncológicas para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Una afección médica grave no controlada que requiere terapia.
• Trastorno convulsivo no controlado por medicamentos anticonvulsivos.
• Los sujetos con afectación del SNC pueden incluirse en el estudio siempre que no hayan tenido ninguna actividad convulsiva en las últimas 4 semanas.
• Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo.
• Infección por Hepatitis C activa con PCR positiva; los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos y PCR negativos pueden ser elegibles. En estos casos, los sujetos serán monitoreados a través de HCV PCR durante todo el estudio.
• Antecedentes de reacción anafiláctica a la terapia con anticuerpos monoclonales.
• Los sujetos VIH positivos se excluyen porque la función de sus respuestas inmunitarias de células T está alterada.