Nivolumab u Epstein-Barrové (EBV)-pozitivních lymfoproliferativních poruch a EBV-pozitivních non-Hodgkinových lymfomů

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou EBV-pozitivní LPD nebo EBV-pozitivní NHL potvrzenou Laboratoří patologie, NCI.

  • EBV-pozitivní LPD. Subjekty mohou být dříve neléčené nebo u nich došlo k relapsu předchozí terapie.

    1. Lymfomatoidní granulomatóza (LYG), stupně I-II
    2. Chronické aktivní onemocnění EBV (CAEBV) B-buněk nebo T-buněk

    3. EBV-pozitivní posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD)

       POZNÁMKA: PTLD po transplantaci solidních orgánů je vyloučena. Pacienti, kteří podle uvážení zkoušejícího potřebují urgentní léčbu standardními přípravky, nebudou vhodní.

  • EBV-pozitivní NHL B-buněk. Subjekty musí mít recidivu z předchozí léčby režimem na bázi antracyklinu a rituximabu nebo být považováni za nezpůsobilé pro totéž.

    1. Lymfomatoidní granulomatóza (LYG), stupeň III
    2. EBV-pozitivní imunodeficitní difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
    3. EBV-pozitivní DLBCL
• Subjekty musí být alespoň 2 týdny od předchozí antilymfomové terapie (včetně radiační terapie)

• Subjekty musí být alespoň 100 dní od předchozí transplantace kmenových buněk (autologní nebo alogenní) nebo infuze dárcovských lymfocytů (DLI)

  • Věk vyšší nebo roven 12 let
  • Pacienti ve věku 12 a méně než 18 let by měli vážit alespoň 40 kilogramů (kg); u dospělých jedinců není požadována hmotnost.
  • POZNÁMKA: Pokud je identifikován dětský pacient, který váží méně než 40 kg a váží méně než 40 kg, musí být bezpečnost strategie dávkování nivolumabu použité v této studii projednána s PI a výrobcem, aby se potvrdila bezpečnost, a tato diskuse/schválení pro zařazení je zdokumentováno v zdravotní záznam před prohlášením dětského pacienta za způsobilého.

• Adekvátní výkonnostní stav takto:

  • Pacienti starší nebo rovnající se 16 letům musí mít výkonnostní stav ECOG 0-2 (Karnofsky vyšší nebo rovný 60 %)
  • Pediatričtí pacienti mladší 16 let musí mít výkonnost Lansky play 60–100 %
• Subjekty musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění.

• Subjekty musí mít dostatečnou rezervu orgánů a kostní dřeně (pokud nesouvisí s onemocněním), jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů - větší nebo roven 750/mcL; větší nebo rovné 500/mcL, pokud je poškození způsobeno LPD/NHL
  • krevní destičky - větší nebo rovné 50 000/mcL; větší nebo rovno 25 000/mcL, pokud je poškození způsobeno LPD/NHL; (transfuze nejsou povoleny)
  • Hemoglobin vyšší nebo roven 9 g/dl (transfuze povolena)
  • celkový bilirubin - < 3,0 g/dl NEBO < 5,0 g/dl, pokud je přítomen Gilbertův syndrom nebo onemocnění, infiltrace jater
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) – menší nebo roven 3násobku institucionální horní hranice normálu
  • sérový kreatinin NEBO clearance kreatininu - Dospělí: méně než nebo rovna 1,5 mg/dl; Nezletilí: Cr v séru menší než nebo rovný normálu upravenému podle věku NEBO větší než nebo rovný 40 ml/min/1,73 m^2
• Pro provedení korelačních studií musí být k dispozici formalínový fixovaný tkáňový blok nebo alespoň 15 sklíček vzorku nádoru (archivního nebo čerstvého). POZNÁMKA: Pacient musí být ochoten podstoupit před léčbou biopsii nádoru, pokud není k dispozici adekvátní archivní tkáň.
• Profil toxicity nivolumabu u pacientů s postižením centrálního nervového systému (CNS) není znám. Z tohoto důvodu zavedeme pravidla předčasného zastavení.

• Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu platí následující opatření:

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během screeningu a do 48 hodin před první dávkou nivolumabu.
  • WOCBP a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat adekvátní antikoncepci (např. hormonální nebo 2 bariérové ​​metody s mírou selhání menší než 1 % za rok nebo abstinenci) před vstupem do studie a po celou dobu podávání studijního léku. WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
  • Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

  • WOCBP je definována jako každá žena, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální oporektomii) a která není postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

    1. Amenorea delší nebo rovna 12 po sobě jdoucím měsícům bez jiné příčiny a zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml nebo
    2. Ženy s nepravidelnou menstruací a dokumentovanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml nebo POZNÁMKA: Testování hladiny FSH není vyžadováno u žen starších nebo rovných 62 let s amenoreou delší nebo rovnou 1 roku
    3. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT)
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab je monoklonální protilátka IgG s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
• Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem.
• Schopnost subjektu nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) porozumět písemnému informovanému souhlasu a podepsat jej.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Subjekty, které dostávají jiné vyšetřovací látky.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab.
• Jedinci s druhými malignitami vyžadujícími aktivní systémovou léčbu jsou vyloučeni. Subjekty s druhými malignitami nevyžadujícími aktivní systémovou terapii nebo premaligními stavy, jako je monoklonální B-buněčná lymfocytóza (MBL) nebo monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS), mohou být způsobilí.
• Subjekty s jakýmkoliv stavem nebo autoimunitním onemocněním, které vyžaduje systémové kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo imunosupresivní léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny.
• Subjekty s aktivní reakcí štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující steroidy nebo jiná imunosupresivní činidla; anamnéza vyšší nebo rovné akutní GVHD II. stupně nebo rozsáhlé chronické GVHD.
• Subjekty, které podstoupily transplantaci solidních orgánů.
• Předchozí terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti CTLA-4.
• Neonkologické vakcínové terapie pro prevenci infekčních onemocnění do 4 týdnů od podání studovaného léku.
• Závažný nekontrolovaný zdravotní stav vyžadující léčbu.
• Záchvatová porucha nekontrolovaná léky proti záchvatům.
• Subjekty s postižením CNS mohou být zařazeny do studie, pokud neměly žádnou záchvatovou aktivitu v posledních 4 týdnech.
• Povrchový antigen viru hepatitidy B pozitivní.
• Aktivní infekce hepatitidou C s pozitivní PCR; vhodní mohou být jedinci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C a negativní na PCR. V těchto případech budou subjekty během studie sledovány pomocí HCV PCR.
• Anafylaktická reakce na léčbu monoklonálními protilátkami v anamnéze.
• HIV pozitivní jedinci jsou vyloučeni, protože je narušena funkce jejich imunitních odpovědí T-buněk.