Nivolumab bij Epstein-Barr-virus (EBV)-positieve lymfoproliferatieve aandoeningen en EBV-positieve non-hodgkinlymfomen

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigde EBV-positieve LPD of een EBV-positieve NHL hebben, bevestigd door het Laboratorium voor Pathologie, NCI.

  • EBV-positieve LPD. Onderwerpen kunnen eerder onbehandeld zijn of terugvallen van eerdere therapie.

    1. Lymfomatoïde granulomatose (LYG), graad I-II
    2. Chronische actieve EBV-ziekte (CAEBV) van B-cellen of T-cellen

    3. EBV-positieve post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD)

       OPMERKING: PTLD na orgaantransplantatie is uitgesloten. Patiënten die, naar goeddunken van de onderzoeker, dringende therapie met standaardmiddelen nodig hebben, komen niet in aanmerking.

  • EBV-positieve B-cel NHL. Proefpersonen moeten een terugval hebben gehad van eerdere behandeling met een op anthracycline en rituximab gebaseerd regime of worden geacht niet in aanmerking te komen voor hetzelfde.

    1. Lymfomatoïde granulomatose (LYG), graad III
    2. EBV-positief immunodeficiëntie-geassocieerd diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)
    3. EBV-positieve DLBCL
• Proefpersonen moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van eerdere antilymfoomtherapie (inclusief bestralingstherapie)

• Proefpersonen moeten ten minste 100 dagen verwijderd zijn van een eerdere stamceltransplantatie (autoloog of allogeen) of donorlymfocyteninfusie (DLI)

  • Leeftijd groter dan of gelijk aan 12 jaar
  • Patiënten ouder dan of gelijk aan 12 en jonger dan 18 jaar moeten ten minste 40 kilogram wegen; er is geen gewichtsvereiste voor volwassen proefpersonen.
  • OPMERKING: Als een pediatrische patiënt wordt geïdentificeerd voor mogelijke inschrijving die minder dan 40 kg weegt, moet de veiligheid van de nivolumab-doseringsstrategie die in dit onderzoek wordt gebruikt, worden besproken met de PI en de fabrikant om de veiligheid te bevestigen, en deze bespreking/goedkeuring voor inschrijving gedocumenteerd in het medisch dossier voordat de pediatrische patiënt in aanmerking komt.

• Adequate prestatiestatus als volgt:

  • Patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar moeten een ECOG-prestatiestatus 0-2 hebben (Karnofsky groter dan of gelijk aan 60%)
  • Pediatrische patiënten jonger dan 16 jaar moeten Lansky-speelprestaties van 60-100% hebben
• Proefpersonen moeten een meetbare of evalueerbare ziekte hebben.

• Proefpersonen moeten voldoende orgaan- en beenmergreserve hebben (tenzij ziektegerelateerd), zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen - groter dan of gelijk aan 750/mcl; groter dan of gelijk aan 500/mcl als de stoornis het gevolg is van LPD/NHL
  • bloedplaatjes - groter dan of gelijk aan 50.000/mcl; groter dan of gelijk aan 25.000/mcl als de stoornis het gevolg is van LPD/NHL; (transfusies niet toegestaan)
  • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9g/dL (transfusie toegestaan)
  • totaal bilirubine - < 3,0 g/dl OF < 5,0 g/dl als er sprake is van het syndroom van Gilbert of leverinfiltratie
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - minder dan of gelijk aan 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • serumcreatinine OF creatinineklaring - Volwassenen: minder dan of gelijk aan 1,5 mg/dL; Minderjarigen: serum Cr lager dan of gelijk aan voor leeftijd gecorrigeerd normaal OF hoger dan of gelijk aan 40 ml/min/1,73m^2
• Er moet een met formaline gefixeerd weefselblok of ten minste 15 objectglaasjes met een tumormonster (archief of vers) beschikbaar zijn voor het uitvoeren van correlatieve onderzoeken. OPMERKING: De patiënt moet bereid zijn om voorafgaand aan de behandeling een tumorbiopsie te ondergaan als er geen adequaat archiefmateriaal beschikbaar is.
• Het toxiciteitsprofiel van nivolumab bij patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) is niet bekend. Om deze reden zullen we regels voor vroegtijdig stoppen invoeren.

• De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Daarom gelden de volgende maatregelen:

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten tijdens de screening en binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis nivolumab een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente HCG-eenheden).
  • WOCBP en mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten geschikte anticonceptie gebruiken (bijv. hormonale of 2 barrièremethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar of onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. WOCBP die nivolumab krijgt, zal worden geïnstrueerd om zich te houden aan anticonceptie gedurende een periode van 23 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
  • Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn, evenals azoöspermische mannen, hebben geen anticonceptie nodig.

  • WOCBP wordt gedefinieerd als elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ophorectomie), en die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

    1. Amenorroe langer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, en een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIE/ml of
    2. Vrouwen met een onregelmatige menstruatie en een gedocumenteerd serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIE/ml of OPMERKING: FSH-niveautesten is niet vereist voor vrouwen ouder dan of gelijk aan 62 jaar met amenorroe van meer dan of gelijk aan 1 jaar
    3. Vrouwen op hormoonvervangingstherapie (HST)
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat nivolumab een IgG monoklonaal antilichaam is met mogelijk teratogene of abortieve effecten.
• Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met nivolumab.
• Vaardigheid van de proefpersoon of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR) om het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Proefpersonen die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab.
• Proefpersonen met tweede maligniteiten die actieve systemische therapie vereisen, zijn uitgesloten. Proefpersonen met secundaire maligniteiten die geen actieve systemische therapie nodig hebben of premaligne aandoeningen zoals monoklonale B-cellymfocytose (MBL) of monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) kunnen in aanmerking komen.
• Proefpersonen met een aandoening of auto-immuunziekte waarvoor systemische corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of immunosuppressiva nodig zijn binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan.
• Proefpersonen met actieve graft-vs-host-ziekte (GVHD) die steroïden of andere immunosuppressieve middelen nodig hebben; voorgeschiedenis van groter dan of gelijk aan graad II acute GVHD of uitgebreide chronische GVHD.
• Proefpersonen die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan.
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam.
• Niet-oncologische vaccintherapieën voor de preventie van infectieziekten binnen 4 weken na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een ernstige ongecontroleerde medische aandoening die therapie vereist.
• Epileptische aanvallen die niet onder controle worden gehouden door anti-epileptica.
• Proefpersonen met CZS-betrokkenheid kunnen in het onderzoek worden opgenomen zolang ze de afgelopen 4 weken geen epileptische activiteit hebben gehad.
• Hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen positief.
• Actieve Hepatitis C-infectie met een positieve PCR; personen die hepatitis C-antilichaampositief en PCR-negatief zijn, kunnen in aanmerking komen. In deze gevallen zullen de proefpersonen tijdens het onderzoek worden gevolgd via HCV-PCR.
• Geschiedenis van anafylactische reactie op therapie met monoklonale antilichamen.
• Hiv-positieve proefpersonen worden uitgesloten omdat de functie van hun T-cel-immuunrespons is aangetast.