Nivolumab dans les troubles lymphoprolifératifs positifs au virus d'Epstein-Barr (EBV) et les lymphomes non hodgkiniens positifs à l'EBV

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les sujets doivent avoir un LPD positif à l'EBV confirmé histologiquement ou cytologiquement ou un LNH positif à l'EBV confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI.

  • LPD EBV positif. Les sujets peuvent n'avoir jamais été traités ou avoir rechuté après un traitement antérieur.

    1. Granulomatose lymphomatoïde (LYG), grades I-II
    2. Maladie chronique active à EBV (CAEBV) des lymphocytes B ou des lymphocytes T

    3. Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) EBV-positif

       REMARQUE : PTLD après la transplantation d'organes solides est exclu. Les patients qui, à la discrétion de l'investigateur, ont besoin d'un traitement urgent avec des agents standard ne seront pas éligibles.

  • LNH à cellules B EBV-positif. Les sujets doivent avoir rechuté après un traitement antérieur avec un régime à base d'anthracycline et de rituximab ou être considérés comme non éligibles pour celui-ci.

    1. Granulomatose lymphomatoïde (LYG), grade III
    2. Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) associé à une immunodéficience positive à l'EBV
    3. DLBCL EBV-positif
• Les sujets doivent être à au moins 2 semaines d'un traitement anti-lymphome antérieur (y compris la radiothérapie)

• Les sujets doivent être au moins 100 jours après la greffe de cellules souches (autologue ou allogénique) ou la perfusion de lymphocytes de donneur (DLI)

  • Âge supérieur ou égal à 12 ans
  • Les patients âgés de 12 ans ou plus et de moins de 18 ans doivent peser au moins 40 kilogrammes (kg) ; il n'y a pas d'exigence de poids pour les sujets adultes.
  • REMARQUE : Si un patient pédiatrique pesant moins de 40 kg est identifié pour une éventuelle inscription, la sécurité de la stratégie de dosage du nivolumab utilisée dans cette étude doit être discutée avec le PI et le fabricant pour confirmer la sécurité, et cette discussion/approbation pour l'inscription doit être documentée dans le dossier médical avant de déclarer le patient pédiatrique admissible.

• Statut de performance adéquat comme suit :

  • Les patients âgés de plus de 16 ans doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60 %)
  • Les patients pédiatriques de moins de 16 ans doivent avoir une performance de jeu Lansky de 60 à 100 %
• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable ou évaluable.

• Les sujets doivent avoir une réserve suffisante d'organes et de moelle osseuse (sauf si liée à la maladie) comme défini ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles - supérieur ou égal à 750/mcL ; supérieur ou égal à 500/mcL si la déficience est due à LPD/NHL
  • plaquettes - supérieur ou égal à 50 000/mcL ; supérieur ou égal à 25 000/mcL si la déficience est due à LPD/NHL ; (transfusions interdites)
  • Hémoglobine supérieure ou égale à 9g/dL (transfusion autorisée)
  • bilirubine totale - < 3,0 g/dl OU < 5,0 g/dl en cas de syndrome de Gilbert ou d'infiltration de la maladie dans le foie
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - inférieur ou égal à 3 X la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine sérique OU clairance de la créatinine - Adultes : inférieure ou égale à 1,5 mg/dL ; Mineurs : Cr sérique inférieure ou égale à la normale ajustée selon l'âge OU supérieure ou égale à 40 ml/min/1,73 m^2
• Un bloc de tissu fixé au formol ou au moins 15 lames d'échantillon de tumeur (archives ou frais) doivent être disponibles pour la réalisation d'études corrélatives. REMARQUE : Le patient doit accepter de subir une biopsie tumorale avant le traitement si des tissus d'archives adéquats ne sont pas disponibles.
• Le profil de toxicité du nivolumab chez les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) n'est pas connu. Pour cette raison, nous introduirons des règles d'arrêt anticipé.

• Les effets du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les mesures suivantes s'appliquent :

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes d'HCG) lors du dépistage et dans les 48 heures précédant la première dose de nivolumab.
  • WOCBP et les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser une contraception adéquate (par exemple, méthodes hormonales ou à 2 barrières avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et tout au long de l'administration du médicament à l'étude. Les WOCBP recevant du nivolumab recevront l'instruction d'adhérer à la contraception pendant une période de 23 semaines après la dernière dose du produit expérimental. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 31 semaines après la dernière dose du produit expérimental.
  • Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.

  • WOCBP est défini comme toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ophorectomie bilatérale) et qui n'est pas ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

    1. Aménorrhée supérieure ou égale à 12 mois consécutifs sans autre cause et taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL ou
    2. Femmes ayant des menstruations irrégulières et un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL ou REMARQUE : le test du taux de FSH n'est pas requis pour les femmes de plus de 62 ans présentant une aménorrhée supérieure ou égale à 1 an
    3. Femmes sous traitement hormonal substitutif (THS)
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le nivolumab est un anticorps monoclonal IgG avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs.
• Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par nivolumab.
• Capacité du sujet ou du représentant légalement autorisé (LAR) à comprendre et à signer le document de consentement éclairé écrit.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Sujets qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab.
• Les sujets atteints de tumeurs malignes secondaires nécessitant un traitement systémique actif sont exclus. Les sujets atteints de tumeurs malignes secondaires ne nécessitant pas de traitement systémique actif ou d'affections précancéreuses telles que la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL) ou la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) peuvent être éligibles.
• - Sujets atteints de toute maladie ou maladie auto-immune nécessitant des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés.
• Sujets atteints de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD) nécessitant des stéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs ; antécédent de GVHD aiguë supérieure ou égale au grade II ou de GVHD chronique étendue.
• Sujets ayant subi une greffe d'organe solide.
• Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4.
• Traitements vaccinaux non oncologiques pour la prévention des maladies infectieuses dans les 4 semaines suivant l'administration du médicament à l'étude.
• Une condition médicale grave non contrôlée nécessitant une thérapie.
• Trouble convulsif non maîtrisé par les anticonvulsivants.
• Les sujets présentant une atteinte du SNC peuvent être inclus dans l'étude tant qu'ils n'ont eu aucune activité épileptique au cours des 4 dernières semaines.
• Antigène de surface du virus de l'hépatite B positif.
• Infection à l'hépatite C active avec une PCR positive ; les sujets qui sont positifs pour les anticorps de l'hépatite C et négatifs pour la PCR peuvent être éligibles. Dans ces cas, les sujets seront surveillés par PCR du VHC tout au long de l'étude.
• Antécédents de réaction anaphylactique au traitement par anticorps monoclonaux.
• Les sujets séropositifs sont exclus parce que la fonction de leurs réponses immunitaires des lymphocytes T est altérée.