Nivolumab nei disturbi linfoproliferativi positivi al virus di Epstein-Barr (EBV) e nei linfomi non Hodgkin positivi all'EBV

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I soggetti devono avere un LPD positivo per EBV confermato istologicamente o citologicamente o un NHL positivo per EBV confermato dal Laboratorio di Patologia, NCI.

  • LPD positivo per EBV. I soggetti possono essere stati precedentemente non trattati o ricaduti da una precedente terapia.

    1. Granulomatosi linfomatoide (LYG), gradi I-II
    2. Malattia cronica attiva da EBV (CAEBV) delle cellule B o delle cellule T

    3. Disturbo linfoproliferativo post-trapianto positivo per EBV (PTLD)

       NOTA: PTLD dopo trapianto di organi solidi è escluso. I pazienti che, a discrezione dello sperimentatore, necessitano di una terapia urgente con agenti standard non saranno idonei.

  • NHL a cellule B positivo per EBV. I soggetti devono essere ricaduti da un precedente trattamento con un regime a base di antraciclina e rituximab o essere considerati non idonei per lo stesso.

    1. Granulomatosi linfomatoide (LYG), grado III
    2. Linfoma diffuso a grandi cellule B associato a immunodeficienza positiva per EBV (DLBCL)
    3. DLBCL positivo per EBV
• I soggetti devono avere almeno 2 settimane dalla precedente terapia anti-linfoma (compresa la radioterapia)

• I soggetti devono avere almeno 100 giorni dal precedente trapianto di cellule staminali (autologo o allogenico) o dall'infusione di linfociti donatori (DLI)

  • Età maggiore o uguale a 12 anni
  • I pazienti di età superiore o uguale a 12 e inferiore a 18 anni devono pesare almeno 40 chilogrammi (kg); non vi è alcun requisito di peso per i soggetti adulti.
  • NOTA: se viene identificato un paziente pediatrico per un possibile arruolamento che pesa meno di 40 kg, la sicurezza della strategia di dosaggio di nivolumab utilizzata in questo studio deve essere discussa con il PI e il produttore per confermare la sicurezza e questa discussione/approvazione per l'arruolamento deve essere documentata in la cartella clinica prima di dichiarare il paziente pediatrico idoneo.

• Performance status adeguato come segue:

  • I pazienti di età maggiore o uguale a 16 anni devono avere un Performance Status ECOG 0-2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%)
  • I pazienti pediatrici di età inferiore a 16 anni devono avere prestazioni di gioco Lansky del 60-100%
• I soggetti devono avere una malattia misurabile o valutabile.

• I soggetti devono avere un'adeguata riserva di organi e midollo osseo (a meno che non siano correlati alla malattia) come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili - maggiore o uguale a 750/mcL; maggiore o uguale a 500/mcL se la svalutazione è dovuta a LPD/NHL
  • piastrine - maggiore o uguale a 50.000/mcL; maggiore o uguale a 25.000/mcL se la svalutazione è dovuta a LPD/NHL; (trasfusioni non consentite)
  • Emoglobina maggiore o uguale a 9 g/dL (trasfusione consentita)
  • bilirubina totale - < 3,0 g/dl OPPURE < 5,0 g/dl se è presente la sindrome di Gilbert o l'infiltrazione della malattia nel fegato
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) - minore o uguale a 3 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • creatinina sierica O clearance della creatinina - Adulti: inferiore o uguale a 1,5 mg/dL; Minori: Cr sierica inferiore o uguale al normale aggiustato per l'età O maggiore o uguale a 40 ml/min/1,73 m^2
• Un blocco di tessuto fissato in formalina o almeno 15 vetrini di campione di tumore (archiviato o fresco) devono essere disponibili per l'esecuzione di studi correlati. NOTA: il paziente deve essere disposto a sottoporsi a una biopsia tumorale pre-trattamento se non è disponibile tessuto d'archivio adeguato.
• Il profilo di tossicità di nivolumab nei pazienti con coinvolgimento patologico del sistema nervoso centrale (SNC) non è noto. Per questo motivo, introdurremo regole di arresto anticipato.

• Gli effetti di nivolumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo si applicano le seguenti misure:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) durante lo screening ed entro 48 ore prima della prima dose di nivolumab.
  • I WOCBP e gli uomini che sono sessualmente attivi con i WOCBP devono utilizzare una contraccezione adeguata (ad esempio, ormonale o 2 metodi di barriera con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e durante la somministrazione del farmaco in studio. I WOCBP che ricevono nivolumab saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 23 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.
  • Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

  • WOCBP è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o oforectomia bilaterale) e che non è in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:

    1. Amenorrea superiore o uguale a 12 mesi consecutivi senza un'altra causa e un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL o
    2. Donne con periodi mestruali irregolari e livelli documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL o NOTA: il test del livello di FSH non è richiesto per le donne di età pari o superiore a 62 anni con amenorrea pari o superiore a 1 anno
    3. Donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT)
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché nivolumab è un anticorpo monoclonale IgG con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi.
• Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con nivolumab.
• Capacità del soggetto o del Rappresentante Legalmente Autorizzato (LAR) di comprendere e firmare il documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Soggetti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab.
• Sono esclusi i soggetti con seconde neoplasie che richiedono una terapia sistemica attiva. Possono essere ammissibili soggetti con secondi tumori maligni che non richiedono una terapia sistemica attiva o condizioni precancerose come linfocitosi monoclonale a cellule B (MBL) o gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS).
• - Soggetti con qualsiasi condizione o malattia autoimmune che richieda corticosteroidi sistemici (> 10 mg giornalieri di prednisone equivalenti) o farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica.
• Soggetti con malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) che richiedono steroidi o altri agenti immunosoppressori; storia di GVHD acuta maggiore o uguale al grado II o GVHD cronica estesa.
• Soggetti che hanno subito un trapianto di organi solidi.
• Precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti CTLA-4.
• Terapie vaccinali non oncologiche per la prevenzione delle malattie infettive entro 4 settimane dalla somministrazione del farmaco in studio.
• Una grave condizione medica incontrollata che richiede terapia.
• Disturbo convulsivo non controllato da farmaci antiepilettici.
• I soggetti con coinvolgimento del SNC possono essere inclusi nello studio purché non abbiano avuto alcuna attività convulsiva nelle ultime 4 settimane.
• Antigene di superficie del virus dell'epatite B positivo.
• Infezione da epatite C attiva con PCR positiva; i soggetti positivi agli anticorpi dell'epatite C e negativi alla PCR possono essere idonei. In questi casi i soggetti saranno monitorati tramite HCV PCR durante lo studio.
• Storia di reazione anafilattica alla terapia con anticorpi monoclonali.
• I soggetti HIV positivi sono esclusi perché la funzione delle loro risposte immunitarie delle cellule T è compromessa.